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생체 시계 손상도 당뇨병 발생의 원인
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이번 기사 참여자 : 비뇨기과 전문의 양광모 / 가정의학과 전문의 김우준
                  / 이비인후과 전문의 김종엽 / 일반의 김순용 / 기생충학 정준호
                  / CHA 의과학대학교 의학전문대학원 4학년 신재경, 예혜련, 장혜윤


당뇨병, 심각한 간 합병증의 위험 높인다

당뇨병이 눈, 신장, 심혈관계와 신경계에 합병증을 유발한다는 것은 잘 알려졌지만, 간 건강과의 연관성은 간과되는 경우가 많다. 높은 간수치는 향후 당뇨병의 위험을 나타낸다는 증거도 있었고, 당뇨병 환자에서 만성 간질환이 두 배 높다는 비교적 최근 연구가 있었지만, 그 연구 대상과 방법은 한계가 있었다는 지적을 받아왔다. 이번 연구는 새롭게 진단된 당뇨병이 심각한 간질환의 발생에 어떤 영향을 주는지 후향성 코호트 연구를 통해 알아본 것이다. 1994부터 2006년까지 캐나다 Ontario주 province의 인구 database를 이용했고, 새롭게 당뇨병으로 진단된 438,069명과 당뇨병이 없는 2,059,708명을 1:5로 matching 하여 분석했다. 이전에 간질환이 있던 사람은 대상자에서 배제했고, primary outcome은 심각한 간질환(lever cirrhosis, liver failure, liver transplant)의 발생으로 하였다. 그 결과 새롭게 당뇨병을 진단받은 사람에게 심각한 간질환의 발생률은 1만 인년 당 8.19명으로 당뇨병이 없는 사람의 4.17명보다 높았다. 보정하지 않은 hazard ratio(이하 HR)는 1.92(95% CI 1.83-2.01), 나이, 성별, 수입, 거주지 등을 보정한 HR은 1.77(95% CI 1.68-1.86)이었다. 특히, 간경화에서 보정하지 않은 HR은 2.71(95% CI 2.51-2.92)로 컸다. 이러한 결과가 비알콜성 지방간 때문인지, 혈당에 의한 간의 직접적 손상인지 밝힌 것은 아니지만, 새롭게 당뇨병을 진단받은 사람은 진행된 간질환에 걸릴 위험이 크다는 것을 보여준다.

원제: Newly diagnosed diabetes mellitus as a risk factor for serious liver disease
출처: CMAJ 2010. doi:10.1503/cmaj.092144
링크: http://www.cmaj.ca/cgi/content/abstract/cmaj.092144v1


선택적 COX-2 억제제, NSAID와 PPI 병합요법보다 위장관 자극 적다
 
Cyclo-oxygenase(COX)-2 selective NSAIDs와 Non-selective NSAIDs, proton-pump inhibitor(PPI) 병합요법에 있어서 상부 위장관 합병증의 가능성은 비슷하다고 알려져 있다. 이번 발표된 연구는 선택적 COX-2 억제제 환자군이 병합요법 환자군에 비해 상, 하부 위장관계 합병증의 가능성에 있어서는 안전하다는 결과여서 주목된다. 실험은 총 6개월에 걸쳐서 osteoarthritis 또는 rheumatoid arthritis 등으로 지속적인 NSAIDs 처방이 필요한 총 4,484명을 대상으로 시행되었다. 그 중 2,238명은 선택적 COX-2 억제제인 celecoxib 200mg을 하루 두 번 처방하였으며, 나머지 2,246명에 대해서는 서방형 diclofenac 75mg (BID)와 함께 omeprazole 20mg(QD)을 처방하였다. 관찰기간 중 위장관 출혈, 장 폐쇄, 위장관 천공 및 임상적으로 의미 있는 수준의 빈혈과 원인불명의 급성 위장관 출혈이 발생하는 빈도를 비교했다. 그 결과 celecoxib을 처방한 환자 중 0.9%에 해당하는 20명의 환자에서 위장관계 합병증이 발생한 데 반해, diclofenac + omeprazole 환자군에서는 6%에 해당하는 114명의 환자에서 합병증이 발생했다. 이는 선택적 COX-2 억제제가 4~5배가량 위장관 문제 발생 가능성이 낮음을 시사한다. 향후 장기간 NSAIDs 처방이 필요한 환자들에 있어서, 고려되어야 할 연구결과로 생각된다.

원제 : Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial
출처 : The Lancet, Early Online Publication, 17 June 2010doi:10.1016/S0140-6736(10)60673-3
링크 : http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2810%2960673-3/abstract


지중해식 식이요법, 심기능 개선시켜

심박변동성(Heart rate variability, HRV)은 심장의 autonomic dysfunction을 측정하는 지표로서, HRV 감소는 관상동맥 질환의 위험요인이다. 유전적 요인, 환경적 요인 뿐 아니라 식이(diet)는 HRV에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 본 연구는 중년의 남성 쌍둥이 276명을 대상으로 지중해식 식이요법과 HRV의 연관성을 알아보기 위해 진행되었다. 지중해식 식이요법은 시리얼, 채소, 과일, 견과류, 생선류, 올리브유의 함유가 높고, 육류가 비교적 적다는 특징이 있다. Willett Food Frequency Questionnaire와 지중해식 식이 간의 연관성을 살펴본 결과 점수(score)가 높을수록 지중해식 식이요법과 더 큰 연관이 있었으며, 높은 점수를 받은 상위 25% 그룹은 하위 25% 그룹과 비교했을 때 HRV가 11%~58% 높았다. 이를 기존의 치사율 연구(mortality study)에 적용시켜 보았을 때 심장 관련 치사율 (cardiac mortality)를 9%~14% 낮춘다고 볼 수 있다. 지중해식 식이요법과 HRV의 관련성에 대한 메커니즘을 알려져 있지 않으나, 영양분, 식이 관련 대사 등을 고려해 보았을 때 지중해식 식이요법은 교감 및 부교감 활성을 조절하고, 중추 체온 조절(central thermoregulatiry control)을 통해 HRV에 영향을 미치는 것으로 생각된다.

원제: Mediterranean Dietary Pattern Is Associated With Improved Cardiac Autonomic Function Among Middle-Aged Men: A Twin Study
출처: Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes, Published online June 15, 2010, doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.10.905810
링크 : http://circoutcomes.ahajournals.org/cgi/content/abstract/CIRCOUTCOMES.109.905810v1


식도 정맥류 출혈 예방을 위한 최선책은?

식도정맥류는 약1/3에서 출혈을 일으키고 출혈 시 치사율은 50%에 이른다. 최근 식도정맥류 출혈의 예방을 위해 사용되었던 기존의 베타차단제 요법에 비해 내시경적 정맥류 결찰술을 이용하면 부작용은 줄어드는 반면, 효능은 동등하다는 보고가 있었다. 그러나 내시경적 정맥류 결찰술 시행 후 정맥류가 재발하거나 간 문맥압이 상승할 수 있으므로 간 문맥압을 감소시킬 수 있는 비선택적 베타 차단제를 병행한다면 이론적으로 효과적인 예방법이 될 수 있다. 이런 이론적 배경으로 연구자들은 식도정맥류의 첫 번째 출혈의 예방에 있어서 내시경적 정맥류 결찰술(4주마다 반복하여 결찰술을 시행)과 Nadolol(시작용량 1일 1회 40mg)의 병합요법과 Nadolol(동일용량) 단독요법간의 효능과 안정성을 비교하였다. 임상시험 결과 병합요법은 단독요법에 비해 오히려 부작용을 증가시켰고, 식도 정맥류의 출혈을 예방하는 정도의 차이는 없었다. 26개월의 추적관찰 기간 동안 상부위장관 출혈의 발생빈도는 두 그룹 간에 차이가 없었고 (병합요법 26% vs 단독요법 18%, P value=0.45), 식도정맥류 출혈의 발생빈도 또한 차이가 없었다. (병합요법 14% vs 단독요법 13%, P value=0.90) 또한, 병합요법에서 흉통, 인후통, 어지러움 등의 부작용을 경험한 환자가 단독요법에서 어지러움, 저혈압 등의 부작용을 경험한 환자에 비해 많았다.(병합요법 48명 vs 단독요법 28명, P value=0.06) 따라서, 식도 정맥류의 출혈 예방을 위해서 베타차단제의 단독요법이 현재의 treatment of choice라 할 수 있다. 또한, 간경화증에 대한 기본적인 치료가 식도정맥류 환자의 생존율 향상에 있어 중요할 것이다.  

원제: controlled trial of ligation plus Nadolol versus Nadolol alone for the prevention of first variceal bleeding
출처: Hepatology 2010;52;230-237
링크: http://www3.interscience.wiley.com/journal/123300097/abstract


당뇨병이 암 발생 위험을 높인다?

미국암학회(ACS) 와 미국당뇨협회(ADA)의 전문가들이 연대하여 발표한 새로운 consensus report는 당뇨환자들에서 암 발생의 위험이 증가하는 경향이 나타난다고 보고하였다. 특히 제2형 당뇨병이 일부 (간, 췌장, 결장, 직장, 자궁내막, 유방, 방광) 암 발생의 위험도 증가 및 전립선 암 위험도의 감소와 연관을 보이며, 일부 암 발생과는 무관하게 나타난다고 보고하였는데, 이러한 연관성은 노화, 비만, 식이, 육체활동저하와 같이 두 질병이 부분적으로 공유하는 위험인자에 기인할 수 있으나, 고혈당, 고인슐린혈증, 만성염증을 포함하여 두 질병 간에 직접적인 생물학적 연결고리가 되는 기전에 따른 설명도 가능하다고 덧붙였다. 건강한 식단 규칙적 육체활동과 체중관리는 제2형 당뇨와 암의 위험도를 낮추며, 질병의 경과를 향상시키므로 당연히 모든 환자들에게 권유되어져야 하고, 당뇨환자들은 전문가들로부터 그들의 연령과 성별에 따른 적절한 암의 선별검사를 강력히 권장 받아야 함을 강조하였다. 또한,  특정 당뇨치료에 사용되는 약물이 암 발생 위험도에 영향을 미친다는 연구보고가 있으나 , 이러한 연관성은 일부의 특정 환자군과 특정 약물에 국한되었을 때 유의하게 나타나는 만큼, 암의 위험성 그 자체가 평균적으로 당뇨환자들의 약물치료 선택에 있어 주요한 결정인자가 되어서는 안 된다고 결론지었다. 이 보고서의 저자들 중 한명인, David Harlan 박사는 연관성을 제시하는 ‘연기’는 있지만 눈에 보이는 확실한 ‘불꽃’은 없다고 비유를 들어 설명했으며, 이 주제에 관해 앞으로 많은 심화된 연구가 필요과제로 남아있다고 강조하였다.

원제: Diabetes and Cancer : A Consensus report
출처: CA Cancer J Clin 2010;60:000-000.2010 by the American diabetes Association and the American Cancer Society,Inc.
링크 : http://caonline.amcancersoc.org/cgi/content/full/caac.20078v1


생체 시계 손상도 당뇨병 발생의 원인

동식물에서 생체 시계는 태양의 움직임에 따라 에너지의 저장과 이용을 조정하는 것으로 알려졌다. 사람은 24시간 주기에 걸쳐서 당내성이나 인슐린감수성에 차이가 있는 것으로 알려졌고, 이런 포도당 대사의 생체주기(circadian oscillation)의 손상은 2형 당뇨병의 특징이다. 시상하부에 존재하는 생체시계가 가장 널리 알려졌지만, 조직에 특화된 생체리듬(tissue-specific circadian rhythm)의 손상도 질병 발생에 영향을 미칠 것으로 생각되고 있다. 연구의 저자들은 ClockΔ19/Δ19 과 Bmal1-/- mutant mice를 이용해서 생체시계 손상이 당뇨병 발생에 어떤 영향을 미치는지 알아보았다. ClockΔ19/Δ19 mice의 islet은 glucose-stimulated insulin secretion test에서 50%나 감소했고, KCl에 대한 반응도 제대로 이루어지지 않아서 insulin exocytosis에 defect가 있는 것으로 나타났고, 이런 영향으로 내당능 장애와 당뇨를 유발하는 것으로 추측했다. 8개월 된 ClockΔ19/Δ19 mice와 비교하면 3개월 된 ClockΔ19/Δ19 mice는 인슐린 감수성이 정상으로 나타났으나 impaired GSIS of islet을 보여 insulin resistance는 나이가 들어가면서 점진적으로 나타나는 것으로 보였다. 게다가 ClockΔ19/Δ19 mice의 islet proliferation은 23% 감소하고, islet aptosis는 증가한 것으로 관찰되었다. Bmal1-/- mice의 islet도 ClockΔ19/Δ19 mice와 비슷한 defect를 보였다. pancreas-specific Bmal1-/- mutant mice는 체중, feeding rhythm, activity는 정상이었지만, 생후 2~4개월 된 상태에서부터 당대사 이상을 보여 metabolic phenotypes activity나 behavior에 따른 2차적 변화가 아닌 islet circadian clock 손상 자체로 나타난 것으로 보였다. 연구의 저자들은 circadian system과 metabolic system은 밀접한 연관성을 가지고 있으며, 이런 연관성이 교대 근무나 야간 식이 같은 circadian disruption 상태에서 나타나는 비만이나 대사적 이상을 설명할 수 있다고 언급했다.

원제: Disruption of the clock components CLOCK and BMAL1 leads to hypoinsulinaemia and diabetes
출처: Nature Published online 18 June 2010 doi:10.1038/nature09253
링크: http://www.nature.com/nature/journal/vnfv/ncurrent/abs/nature09253.html

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