PWS는 부계로부터 유래한 15q11-q13 부위의 이상으로 1956년 스위스 학자 Andrea Prader(1919-2001), Henrich Willi(1900-1971), Labhardt 등에 의해 처음으로 기술되었고, 발생빈도는 출생아 10,000-20,000명당 1명이다. 임상소견은 신생아와 영아기에 근긴장 저하(hypotonia)와 수유곤란(feeding difficulty), 발달지연(developmental delay)을 나타내다가 유아기부터 다식증(insatiable appetite, hyperphagia)으로 중증 비만이 온다. 그리고 특이한 얼굴모양, 저색소증(hypopigmentation), 정신지체, 저신장, 작은 손발, 성선기능저하증(hypogonadism) 등도 특징이다.
AS은 영국 소아과의사 Harry Angelman이 1965년에 처음 보고했는데, 동일한 15q11-q13 부위 이상이 모계로부터 유래한 경우로 발생빈도는 PWS와 비슷하다. 임상증상은 발육지연, 심한 정신지체(severe mental retardation), 간질, 특이한 안면모양(dysmorphic facial features), 운동실조(ataxia), 인형 같은 걸음걸이(happy puppet syndrome), 발작성 웃음(easily provoked laughter) 등이 특징이다. PWS에 비해 신경학적 증상이 심하여 진단이 어렵고 정신지체를 가진 집단에서 빈도가 높게 나타난다.
● 유전학적 발생기전
프라더 윌리/안젤만 증후군(PWS/AS)의 유전학적 발생기전은 공통적으로 네 종류로 분류할 수 있으며, 발생기전에 따라 차지하는 비율은 두 질환에서 다소 차이가 있고, 기전에 따라 임상 증상의 중증도가 다를 뿐만 아니라 다음 임신 시 이환될 재발률에 있어서도 큰 차이가 있다. 따라서 발생 기전을 바로 이해하고 정확한 원인과 함께 진단해야만 올바른 유전상담을 시행할 수 있다.
이렇게 15번 염색체의 미세한 결실이 있을 경우, 세포유전학적 염색체검사에서 검출할 수 있을 가능성은 70% 정도이며, 결실을 확인하려면 PWS/AS region과 상보적인 탐침자(probe)를 이용하여 환자의 분열중기 염색체에 대하여 형광동소보합법(FISH)을 시행하여야 한다.
둘째, 한 쌍의 염색체가 부모 각각으로부터 전해진 것이 아니라 부모 중 한 쪽에서만 두 개 염색체가 전해진 uniparental disomy (UPD)가 중요한 발생 기전으로 작용한다. 모계 maternal UPD가 발생할 경우 부계 각인유전자가 없으므로 PWS이 되는데, 이 경우가 PWS의 20%를 차지하고 주로 모계 감수분열 I 단계에서 비분리현상으로 인해 발생되므로 모계 heterodisomy가 된다. UPD에 의한 PWS은 유전자 결실 PWS보다 임상 증상이 경미하다. AS는 5% 미만에서 부계 paternal UPD가 원인이고 부계 감수분열 II 단계의 이상이 많으므로 부계 isodisomy 양상을 보인다. UPD가 비분리현상으로 인해 발생된다면 재발률이 매우 낮지만 가족성 로버트손 전좌와 연관될 경우에는 재발률이 매우 높다.
셋째, PWS의 1%와 AS의 3%-5%에서는 결실이나 UPD가 없으면서 비정상적인 methylation 양상을 보인다. 15q11-q13의 small nucleoriboprotein N (SNRPN) 유전자의 5'에 존재하는 imprinting control center의 결실이 두 질환에서 각각 달리 발생하는 것이 주원인이고, 부모가 이러한 imprinting defect의 보인자일 경우 자식의 50%가 이환된다.
넷째, 각인유전자들의 기능적 소실로 PWS의 경우 1% 정도로 매우 적은 원인이지만, 최근 시상하부에서 발현되는 human necdin encoding gene (NDN)를 대상으로 연구되기 시작하였다. AS의 20%-30%에서는 유전자 결실이나 UPD가 없고 maternal imprinted 양상이 있으면서 가족성 유전 경향을 보이는데, 가장 주목받는 유전자가 E6-AP ubiquitin-protein ligase(UBE3A) 유전자이며 해마신경과 소뇌에서 발현되고, 이 유전자내 다양한 돌연변이에 의해 premature termination이 발생한다. 이러한 각인유전자들의 돌연변이도 50%의 재발률을 가진다.
유전체 각인(genomic Imprinting)
게놈 각인이란 어떤 유전자나 염색체 분절이 부모 중 어느 쪽에서 기인했는가에 따라 표현형의 발현이 좌우되는 현상을 말한다. 유전자의 발현 양상이 그 유전자가 유래하는 부모의 성에 따라 다르다는 것을 의미한다. 이러한 게놈각인은 가계도에서 추정할 수 있다. 각인은 인간 게놈의 다른 많은 부분에서 일어날 수 있으며, 유전자의 발현, 발육, 암, 진화와 질병을 일으킬 수 있다.
최근 들어 각인 효과가 있는 인체 유전자와 염색체 분절 부위들이 알려지고 있다. 인간에서 각인의 전형적인 예는 Prader-Willi와 Angelman 증후군에서 보이는 표현형의 차이로, 이 두 증후군은 15번 염색체의 결실과 uniparental disomy (UPD)에 기인한다. 그러나 부친으로부터 온 유전자 결손 시에는 프라더윌리증후군, 모친의 유전자 결실 때에는 안젤만증후군으로 나타난다. 즉, 부모 중 어느 쪽에서 온 염색체인가에 따라 전혀 다른 증상을 보인다.
Prader-Willi 증후군에서의 결실은 항상 부친으로부터 온 15번 염색체의 그 분절이 가지고 있는 부친에서 유래된 유전 정보의 결여 때문이라는 것을 알 수 있다. 반대로 Angelman 증후군의 결실된 15번 염색체가 있을 때, 이는 항상 모친에서 온 것이므로 모친 정보의 결여로 인한 것이며, UPD는 항상 부친에서 유래된 것이다.
게놈 각인이란 어떤 유전자나 염색체 분절이 부모 중 어느 쪽에서 기인했는가에 따라 표현형의 발현이 좌우되는 현상을 말한다. 유전자의 발현 양상이 그 유전자가 유래하는 부모의 성에 따라 다르다는 것을 의미한다. 이러한 게놈각인은 가계도에서 추정할 수 있다. 각인은 인간 게놈의 다른 많은 부분에서 일어날 수 있으며, 유전자의 발현, 발육, 암, 진화와 질병을 일으킬 수 있다.
최근 들어 각인 효과가 있는 인체 유전자와 염색체 분절 부위들이 알려지고 있다. 인간에서 각인의 전형적인 예는 Prader-Willi와 Angelman 증후군에서 보이는 표현형의 차이로, 이 두 증후군은 15번 염색체의 결실과 uniparental disomy (UPD)에 기인한다. 그러나 부친으로부터 온 유전자 결손 시에는 프라더윌리증후군, 모친의 유전자 결실 때에는 안젤만증후군으로 나타난다. 즉, 부모 중 어느 쪽에서 온 염색체인가에 따라 전혀 다른 증상을 보인다.
Prader-Willi 증후군에서의 결실은 항상 부친으로부터 온 15번 염색체의 그 분절이 가지고 있는 부친에서 유래된 유전 정보의 결여 때문이라는 것을 알 수 있다. 반대로 Angelman 증후군의 결실된 15번 염색체가 있을 때, 이는 항상 모친에서 온 것이므로 모친 정보의 결여로 인한 것이며, UPD는 항상 부친에서 유래된 것이다.
Table. Percentages of different genetic defects and the estimated recurrence risks in Prader-Willi (PWS) and Angelman (AS) syndromes.
| Genetic defect | Percentage | Recurrence risk |
| deletion of 15q11-q13 | 70~75% | < 1% |
| unbalanced rearrangement of 15q11-q13 | < 1% | increased (case-specific) |
| uniparental disomy of chromosome 15 | 25~30% (PWS) 3~7% (AS) | < 1% |
| UPD due to unbalanced rearrangement | < 1% | increased (case-specific) |
| mutation in imprinting centre | 1~3% | 50% if present in father (PWS) or mother (AS) |
| other imprinting defect | 1~3% | < 1% |
| UBE3A mutation | ~10% (AS) | 50% if present in mother |
| no identifiable molecular abnormality | ~10% (AS) | theoretically up to 50% |
● 진단적 검사방법
① 세포유전학적 검사 : PWS/AS의 기존의 검사실 진단 방법은 세포유전학적 염색체 검사법이었지만 검출 율이 낮고 위음성 및 위양성의 위험이 있다. 그러나 세포유전학적 검사는 15q11-q13 부위의 결실이 아닌 다른 염색체 이상으로 인한 PWS/AS을 진단할 수 있고, 아니면 PWS/AS이 아닌 다른 염색체 이상 질환을 검출할 수 있으므로 반드시 함께 시행하는 것이 바람직하다.
② FISH 검사 : FISH 방법이 고안되고 Prader-Willi/Angelman region의 탐식자들이 개발됨에 따라 FISH 검사로도 70%를 확진할 수 있게 되었다. 그러나 이 FISH 검사만으로는 임상적 진단의 도움 없이 두 질환을 감별할 수 없다는 단점이 있고 나머지 30%에서는 진단이 불가능하다.
SNRPN (small nuclear ribonucleoprotein polypeptide N) 유전자.
PWS SNRPN region probe는 15q11에 위치한 SNRPN gene region을 찾도록 고안되었다. 15q24에 위치한 PML (promyelocytic leukemia) gene specifi c DNA probe을 control probe로 사용한다. SNRPN Prader-Willi (15q11) / 15q24
최근 DNA 메틸화 분석 시 sodium bisulfite를 이용한 genomic sequencing method 또는 methylation-specific PCR (MSP) 방법이 개발되었다. 이 방법을 이용하면 PWS/AS의 메틸화 양상을 간편하게 선별 진단할 수 있다. 그러나 3가지 발생 기전을 감별하기는 어렵다.
④ UPD 검사 : 환자와 그 부모로부터 15번 염색체상의 여러 종류의 microsatellite DNA marker [Ledbetter & Engel 1995]에 대하여 PCR 시행 후 얻은 산물의 다형성(polymorphism)을 서로 비교하면서 maternal heterodisomy/isodisomy인지 paternal heterodisomy/isodisomy 인지 밝힐 수 있다.
⑤ 각인유전자 분석 : PWS의 1% 정도, AS의 20%-30%가 imprinted gene의 돌연변이가 원인이라고 추정하고 있으므로, methylation 양상이 정상이면서 두 질환이 강력히 의심된다면 원인 유전자에 대한 유전자 분석을 시행해 본다.
●효율적인 진단방법
이와 같이 다양한 검사법이 있지만 단 한 번에 두 질환을 정확히 감별 진단하면서 네 가지의 발생 기전도 감별할 수 있는 방법은 없다. 따라서 두세 가지의 검사법을 시행하게 되는데 각 검사법들은 고가이기 때문에 PWS/AS이 의심되는 환자에서 경제적, 시간적으로 보다 효율적인 진단적 검사의 접근방법이 필요하다.
ASHG/ACMG Test and Technology transfer committee에서는 'Diagnostic testing for Prader-Willi and Angelman syndromes' 보고(Am J Hum Genet 1996;58:1085)에서 다양한 검사적 접근법을 제시하였고, Monaghan 등(Am J Hum Genet 1997;60:244)도 세 가지 방법에 대한 비용을 비교분석하여 발표한 바 있다.
PWS/AS이 의심되는 경우, 15q11-q13 결실뿐 만 아니라 다른 염색체의 이상을 검출하기 위해서도 염색체검사를 반드시 함께 시행하는 것이 바람직하다. 또한 MS-PCR은 검사방법이 간단하고 PWS의 98%, AS의 75%에서 감별 진단이 가능하므로 이를 먼저 시행한 다음, FISH 분석, UPD 검사의 순으로 검사를 진행하는 것이 두 질환을 효율적으로 진단할 수 있는 방법일 수 있다고 주장하였다. [울산의대 서을주 교수 발표 자료에서 인용]
Genetic Tests Used To Diagnose Prader-Willi Syndrome
TEST | WHAT THIS TEST DETECTS | WHAT IT CAN DETECT | TEST AVAILABILITY |
| High resolution Chromosomal Analysis (examination under a microscope) | Large deletions and other chromosome abnormalities such as translocations and extra chromosomes | Small deletions, Uniparental disomy (UPD) Imprinting defects | Widely available |
| FISH (stands for fluorescence in situ hybridization, often done at the same time as a chromosome analysis) | All common or typical deletions | UPD, Imprinting defects, Which parent each chromosome 15 came from (A deletion could mean either Prader-Willi or Angelman syndrome.) | Widely available |
| The following are classified as olecular tests: | |||
| DNA methylation test (confirms or rules out PWS as a diagnosis, with over 99% accuracy) | The imprinting pattern in region 15q11-q13 (Normal results show both paternal and maternal DNA pattern. In PWS there is only a maternal pattern, whether there is a deletion, UPD, or imprinting defect.) | Which form (molecular class) of PWS the child has: deletion, UPD, or imprinting defect | Not widely available |
| DNA polymorphism studies (done to detect UPD, requires blood samples from both parents and child for best accuracy) | Which parent each chromosome 15 came from (If both chromosomes are from the mother, the child has PWS; if both are from the father, it Angelman.); can also detect some deletions | Imprinting defects, Some deletions | Not widely available |
참고 PWSA : The Genetics of Prader-Willi Syndrome
● 프라더-윌리(Prader-Willi) 증후군의 증상
성장과정 : 환아 부모로부터 임신 시 태동이 적었다거나 출산 시 난산이었다는 이야기를 듣는 경우가 있다. 신생아 시기에는 근력저하(central hypotonia), 이로 인한 수유곤란(feeding difficulty), 성장부진 등을 보이지만 12개월 전에 대부분 근력저하는 회복된다. 이후에 자라면서 음식에 대한 욕심이 많아지고 과식을 하여 비만해지지만, 신장은 체중에 비해 상당히 작아 저신장을 보인다. 이러한 비만은 시상하부의 병변으로 인한 과식증, 적은 신체행동과 대사율 때문으로 생각된다.
신체증상 : 가장 심각한 점은 비만인데, 그 이유는 비만이 심장병, 당뇨병, 고혈압, 뇌혈관 질환, 수면장애 등의 합병증을 초래할 수 있기 때문이다. 대퇴부, 둔부, 복부 등이 비만한 경우가 많으며, 연령이나 체중에 비해 키가 작다.
얼굴의 특징은 좁은 이마, 아몬드 모양의 눈, 아래로 쳐진 입술, 얇은 윗입술, 작은 턱 등이며, 손과 발도 작은 편이다. 또한 남아인 경우 음경이나 고환이 작고 잠복고환이 있으며, 여아인 경우 소음순, 음핵이 작은 것이 특징이다.
지능발달 : PWS 환자의 대부분은 지능저하를 보이며 그 정도는 IQ 20에서 90정도로 다양하다. 약 40%에서는 정상에 가까운 지능을 보이기도 하지만, 대부분은 IQ에 상관없이 다방면적으로 학습장애를 보이며 학습 성취도도 역시 떨어진다.
성적발달과 임신 가능성 : PWS 환아는 시상하부의 기능부전으로 인하여 성선자극 호르몬의 분비가 정상적으로 이루어지지 않기 때문에 왜소음경(small genitalia), 잠복고환 등의 성선기능저하증(hypogonadotrophic hypogonadism)을 보인다. 또한 남녀 모두에서 사춘기가 늦게 오거나 오지 않을 수도 있으며 불임인 경우도 있다.
행동발달 : PWS 환아는 대부분(70-100%)에서 욕구불만과 관련된 행동장애를 보이는데 2세경부터 나타나기 시작합니다. 음식을 찾기 위해 뒤지거나, 남모르게 많은 양의 음식을 먹거나, 계속 먹으려 하는 변이적인 행동(deviant behavior)들을 보인다. 그리고 말이나 행동할 때 공격성을 보일 수 있는데 거짓말을 하거나, 훔치거나, 할퀴거나, 찌르거나 하는 행동들을 보일 수 있다. 또한 성을 잘 내거나 정당한 이유 없이 감정을 분출하는 행동을 할 수 있으며, 수면장애도 있을 수 있다.
프라더 윌리 증후군의 임상적 진단기준
Diagnostic Criteria for Prader-Willi syndrome
- 진단방법: 주진단 기준 (1점), 부진단 기준 (0.5점), 보조적 기준 점수를 합해
A. 3세 이하 : 5점 이상인 경우 (4점은 주 진단 기준이어야 한다.)
B. 3세 이상 : 8점 이상인 경우 (5점 혹은 그 이상이 주 진단 기준이어야 한다.)
- 주진단 기준
①신생아기와 영아기에 우유를 잘 빨지 못하는 중심성 근무력증. 연령증가에 따라 점차 호전된다.
②영아기에 특수한 수유기술이 필요할 정도의 수유장애를 보이며, 체중이 늘지 않고 발육부전.
③12개월부터 6세까지 표준성장곡선과 비교할 때 급격한 체중 증가. 치료 안하면 중심성 비만.
④영아기 때 머리가 긴 편이며 얼굴 좁고, 이마 양쪽 간격이 좁으며, 아몬드 모양의 눈,
윗입술이 얇고 입이 작으며, 입술의 양옆이 내려와 있는 얼굴 특징. (이들 중 3가지 이상)
⑤다음과 같이 나이에 따른 성선발육장애
a. 성기 미발달(genital hypoplasia)로 남자는 고환의 발육장애, 잠복고환, 음경과 고환이 작고
여자는 소음순과 음핵이 없거나 미발달 양상을 보인다.
b. 16세 이상에서 특별한 치료가 없는 경우, 고환 성숙이 늦어지거나 불완전
남자는 고환이 작으며, 수염과 체모가 적고, 목소리의 변화가 적다.
여자는 무월경/16세 이후에도 불규칙한 월경 양상을 보인다.
⑥6세 이전에는 전체적인 발육지연, 아동기 후반에는 경증 또는 중증도 정신지체 혹은 학습장애
⑦식욕이 좋고(hyperphagia), 먹을 것을 찾으러 다니며(food foraging), 음식에 집착을 보인다.
⑧고정도염색체분염법에서(>650 band) 15q11-q13 결실,
maternal disomy(모계 이체성)을 포함한 PWS region의 분자세포유전학적 이상
- 부진단 기준
①태동이 감소되거나 영아기에 기면상태 혹은 울음소리가 약하다가 연령증가에 따라 개선되는 양상.
②떼쓰기, 공격적 행동, 강박적 충동적 행동과 같은 특징적 행동 문제 즉, 논쟁을 좋아하고, 반대하기를
좋아하며, 완고하고, 조작적이며, 소유적인 행동양상을 보인다. 이상하게 오래 행동하고, 도벽과 거짓말을
자주한다. (이들 증상 중에서 5가지 이상)
③수면장애 혹은 수면 시 무호흡이 보인다.
④성장호르몬 치료가 없으면 15세까지는 유전적 이유로 저신장증이 보인다.
⑤피부가 하얗다. (<24 %) - 피부와 머리칼이 다른 가족에 비해 밝은 편이다.
⑥키에 비해 손(<25%)과 발(<10%)이 작다
⑦팔의 척골쪽 선이 직선이며 손이 좁다.
⑧눈의 이상이 있다. (내사위, 근시)
⑨침이 진하고 끈적하여 입의 양쪽에 침이 말라있다.
⑩발음 장애가 있다.
⑪피부를 뜯는 습관이 있다.
- 보조적 임상소견
높은 통증역치, 감소되는 구토증상, 영아기에 체온이 불안정하거나 아동기 후반부터 온도 감지능력 변화,
척추후만증과 척추측만증, 부신피질기능장애, 골다공증, 조각그림 맞추기 장난감에 이상한 기술력,
신경근육 검사 시 정상소견
참고 http://herkules.oulu.fi/isbn9514270274/html/c273.html
Diagnostic Criteria for Prader-Willi syndrome
- 진단방법: 주진단 기준 (1점), 부진단 기준 (0.5점), 보조적 기준 점수를 합해
A. 3세 이하 : 5점 이상인 경우 (4점은 주 진단 기준이어야 한다.)
B. 3세 이상 : 8점 이상인 경우 (5점 혹은 그 이상이 주 진단 기준이어야 한다.)
- 주진단 기준
①신생아기와 영아기에 우유를 잘 빨지 못하는 중심성 근무력증. 연령증가에 따라 점차 호전된다.
②영아기에 특수한 수유기술이 필요할 정도의 수유장애를 보이며, 체중이 늘지 않고 발육부전.
③12개월부터 6세까지 표준성장곡선과 비교할 때 급격한 체중 증가. 치료 안하면 중심성 비만.
④영아기 때 머리가 긴 편이며 얼굴 좁고, 이마 양쪽 간격이 좁으며, 아몬드 모양의 눈,
윗입술이 얇고 입이 작으며, 입술의 양옆이 내려와 있는 얼굴 특징. (이들 중 3가지 이상)
⑤다음과 같이 나이에 따른 성선발육장애
a. 성기 미발달(genital hypoplasia)로 남자는 고환의 발육장애, 잠복고환, 음경과 고환이 작고
여자는 소음순과 음핵이 없거나 미발달 양상을 보인다.
b. 16세 이상에서 특별한 치료가 없는 경우, 고환 성숙이 늦어지거나 불완전
남자는 고환이 작으며, 수염과 체모가 적고, 목소리의 변화가 적다.
여자는 무월경/16세 이후에도 불규칙한 월경 양상을 보인다.
⑥6세 이전에는 전체적인 발육지연, 아동기 후반에는 경증 또는 중증도 정신지체 혹은 학습장애
⑦식욕이 좋고(hyperphagia), 먹을 것을 찾으러 다니며(food foraging), 음식에 집착을 보인다.
⑧고정도염색체분염법에서(>650 band) 15q11-q13 결실,
maternal disomy(모계 이체성)을 포함한 PWS region의 분자세포유전학적 이상
- 부진단 기준
①태동이 감소되거나 영아기에 기면상태 혹은 울음소리가 약하다가 연령증가에 따라 개선되는 양상.
②떼쓰기, 공격적 행동, 강박적 충동적 행동과 같은 특징적 행동 문제 즉, 논쟁을 좋아하고, 반대하기를
좋아하며, 완고하고, 조작적이며, 소유적인 행동양상을 보인다. 이상하게 오래 행동하고, 도벽과 거짓말을
자주한다. (이들 증상 중에서 5가지 이상)
③수면장애 혹은 수면 시 무호흡이 보인다.
④성장호르몬 치료가 없으면 15세까지는 유전적 이유로 저신장증이 보인다.
⑤피부가 하얗다. (<24 %) - 피부와 머리칼이 다른 가족에 비해 밝은 편이다.
⑥키에 비해 손(<25%)과 발(<10%)이 작다
⑦팔의 척골쪽 선이 직선이며 손이 좁다.
⑧눈의 이상이 있다. (내사위, 근시)
⑨침이 진하고 끈적하여 입의 양쪽에 침이 말라있다.
⑩발음 장애가 있다.
⑪피부를 뜯는 습관이 있다.
- 보조적 임상소견
높은 통증역치, 감소되는 구토증상, 영아기에 체온이 불안정하거나 아동기 후반부터 온도 감지능력 변화,
척추후만증과 척추측만증, 부신피질기능장애, 골다공증, 조각그림 맞추기 장난감에 이상한 기술력,
신경근육 검사 시 정상소견
참고 http://herkules.oulu.fi/isbn9514270274/html/c273.html