● 적응증
①고령의 임산부 - 분만예정일 기준으로 만 35세 이상
②염색체이상이 있는 아이의 분만 경력
③부모 중 한명에서 염색체 구조적이상이 있는 경우
④유전질환 가족력
⑤신경관결손의 위험이 있는 경우
⑥모체혈청 선별검사와 초음파검사에서 태아기형이 의심되는 경우
●산전 진단 방법
비침습적검사 (nininvasive method)
1) 모체혈청 알파태아단백 (MSAFP) 분석
AFP는 임신 초기의 난황낭, 임신 후기 위장관 및 간에서 생성되는 당단백인데 증가되는 경우는 신경관결손(neural tube defect), 식도 혹은 장관 폐쇄, 림프낭성 수종(cystic hygroma), 복벽결손(배꼽탈출, 배벽갈림증), 신장기형(다낭성 또는 무신장, 선천성신장증), 저체중아, 양수과소증, 다태임신, 위양성(모체의 저체중, 과소측정된 재태연령)이다. 감소되는 경우는 염색체이상, 태아사망, 영양모세포병 등인데 정확성은 떨어진다.
2) 모체혈청 삼중검사(triple test)
임신 16-18주 사이에 시행하며 AFP 검사와 더불어 일단 임신 주수를 정확히 파악하는 것이 중요하다. 삼중검사는 다운증후군, 에드워드증후군, 신경관결손(neural tube defect)의 선별검사로 사용되는데, AFP 저하, β-hCG 증가, unsaturated estriol (uE3) 저하가 나타날 경우 다운증후군을 의심할 수 있다. 이 검사에서 비정상으로 나올 경우 정밀 초음파 검사가 필요하며, 초음파검사 결과 비정상으로 나올 때는 양수검사가 필요하다. 다운증후군 발견율(예민도)은 70%, 위양성도 5%이다. 이 판넬에 inhidin A을 추가하여 Quad test가 나왔는데 이는 예민도를 80%까지 끌어올렸다.
3) 초음파검사
가장 기본적이고 안전한 산전 진단 검사이다. 움직이는 화상으로 태아 기형유무 외에 임신주수, 다태아 임신, 내부 장기상태, 양수과다, 태반이상 여부 등을 알 수 있다. 초음파검사는 의료보험 혜택을 받을 수는 없지만 최소한 3-4회 검사를 추천하고 있다. 산부인과 전문의들은 임신 6-10주, 12-16주, 32-38주 사이에 계속해서 초음파검사를 추천한다.
임신 초기(10-14주)에 초음파검사로 태아의 목투명대(nuchal translucency)를 측정하는데, 목투명대가 3 ㎜ 이상일 때 다운증후군 등 염색체 이상과 심장 기형 등을 의심할 수 있다. 고해상도 초음파를 사용하면 임신 18주 이후의 태아 기형을 어느 정도 진단할 수 있는데, 혈청검사에서 알 수 없는 선천성 심장질환, 심장중격결손증, 선천성 심장병과 다낭성신장질환과 같은 신장 이상, 무뇌아(anencephaly), 척추파열증부터 언청이, 육손이, 골격형성 장애 등 작은 기형까지도 진단이 가능하다.
침습적 검사 (invasive method)
1) 양수천자 (amniocentesis)
15-20주 사이 시행 태아염색체분석, 면역분석법을 통해 양수내 AFP의 농도측정이 가능하다. 18-19주에 시행한 초음파검사와 함께 시행할 경우 99%의 신경관결손이 진단될 수 있다. 합병증 유산이 가장 흔하며(0.5-1.0%) 그 외 양수파막, 가, 바늘천자에 의한 태아손상 등이 생길 수 있다. 조기 양수천자는 10-14주째 시행하여 좀 더 조기에 산전 진단이 가능하지만 유산의 위험도가 2.6%로 증가한다.
2) 융모막검사 (chorionic villi sampling, CVS)
임신 초기 10-12주 사이에 시행하는데 현재로는 가장 빨리 기형유무를 알 수 있는 방법이다. 태아소실률은 1%. 염색체분석 성공률은 99% 이상이다. 2%에서 염색체 모자이시즘으로 인해 불명확한 결과를 얻게 되는데 간혹 추후 양수천자를 통해 확인할 필요하다.
3) 탯줄천자 (cordocentesis)
초음파 유도 하에 탯줄로부터 직접적으로 태아혈액을 추출하는 것으로 18-20주 사이에 시행할 수 있다. 세포배양 기간이 짧을뿐더러 FISH, PCR검사로 신속한 진단이 가능하다. 적응증은 양수내 태아세포 배양이 실패했거나 결과가 불명확한 경우, 태아혈장 혹은 혈액의 생화학검사를 통해서 진단되는 특정질환이 의심되는 경우이다. 합병증으로 유산이 2-3%이다.
●새로운 검사법
1) 배아 착상 전 유전진단
체외수정에서 사용되는 분자유전학적 혹은 세포유전학적 기술을 사용하여 자궁 내 착상 전 유전적 결함이 없는 배아를 선택할 수 있다. 미세조작 기술을 이용하여 체외수정 후 6-8세포 분할기에서 극체(polar body)를 제거하거나 단일세포를 생검.
2) 모체혈액을 이용한 산전 진단
태아세포를 모체의 순환혈액에서 분리하여 염색체분석, 단일유전자질환의 분자유전학적 진단방법 등을 연구해 왔다. 2005년부터 미국과 일본의 여러 연구논문은 산모혈액으로부터 수백만 분의 1 확률로 극미량 존재하는 태아의 미성숙 적혈구를 찾아내는데 성공했다는 발표가 있었다.
미성숙 적혈구가 중요한 이유는 성숙 적혈구와 달리 유전물질 DNA가 그대로 남아있어 염색체 이상을 비롯한 유전병 여부를 확인할 수 있기 때문이다. 이 검사법은 산모 혈액만으로 기형 유무를 알 수 있는 편리함과 안전성 때문에 기존 융모막검사나 양수검사를 대신할 수 있으리라 기대한다.
2011년 초에는 다운증후군을 찾아내기 위한 새로운 DNA검사법을 소개하였다. 이는 침습적 검사의 필요성이 거의 없어졌다고 주장하면서 21번 염색체의 extracopy 유무를 찾는데 매우 정확하고 위음성 결과도 거의 없다고 했다. 그러나 여전히 검사비가 비싸고 위양성 문제를 완전히 해결할 수는 없다.
[참고] 산전 진단 - 산모혈액을 이용한 비침습 DNA 검사
3) Chromosomal Microarray (CMA)
산전 진단에서 CMA는 세포배양이 필요 없고, 검사과정의 자동화가 가능하여 검사 소요시간이 빠르고 전통적인 핵형분석법에 비해 고해상도라는 장점이 있어 많은 임상연구가 진행 중이다. 초음파상 이상이 관찰된 경우, CMA로 5%의 염색체 이상을 검출하였으며 3부위 이상의 초음파 이상이 관찰된 태아에서는 10%까지 염색체이상을 발견한 것으로 보고되며, 초음파상 이상이 없는 경우 많은 유전체증후군을 CMA가 검출할 수 있기 때문에 CMA의 산전 진단 적용의 범위에 대한 연구가 활발하다.
그러나 이미 QF-PCR, MLPA, FSH 등의 방법으로 다운증후군에서는 빠른 검사소요시간을 충족시키고 있으며, 아직까지 임상양상의 예측이 불가능한 복제 수 변화를 검출할 경우 유전상담의 어려움을 초래할 수 있다. 미국산부인과학회에서는 산전 진단에서 CMA 이용 시 유전상담의 중요성을 강조하고 있으며 초음파상 이상이 관찰되거나 핵형분석에 실패한 유산아에서 target array 사용을 추천하고 있다. 선별검사로서의 CMA 유용성에 이어서는 추가 연구가 진행 중이다. [2011년 7월 18일]
[참고]
Array comparative genomic hybridization (array CGH, a-CGH, aCGH),
Chromosomal Microarray Analysis (CMA),
Microarray-based comparative genomic hybridization, or Virtual Karyotype
- a technique to detect genomic copy number variations at a higher resolution level
than chromosome-based comparative genomic hybridization (CGH)