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만성B형간염, 진단과 치료의 최신지견

만성간염이란 여러가지 원인에 의해서 간에 염증이 6개월 이상 지속되는 것을 의미한다. 우리나라에서는 만성 간질환의 원인으로 B형간염바이러스에 의한 것이 70%를 차지한다. 이렇게 B형간염에 의한 만성 간질환이 많은 이유는 B형간염바이러스 보유율이 매우 높기 때문이다. 80년대 초반까지 B형간염바이러스 보유율은 전체 인구의 7%에 달했으나 그 동안 예방접종의 활성화 등으로 많이 감소하고 있다.
 
2010년 국민건강영양조사에서는 남성 2.7%, 여성 3.1% 전체 2.9%로 보고하였다. 이 자료에는 20세 미만 10대도 포함되어 있어 다소 낮게 나왔으나, 20세 이상 성인들을 연구한 2009년도의 한 논문에 의하면 남성 4.5%, 여성 3.4%이며 전국 평균은 4.0%라고 했다.

● 만성간염의 감염경로




 만성간염은 공기를 통해 전염되는 호흡기나 수인성 전염병도 아니기 때문에 같이 모여서 음식이나 술을 함께한다고 감염이 되는 것이 아니다. 흔히 알고 있는 것처럼 B형간염은 B형간염 보균자의 혈액이나 체액에 의해 감염이 된다. 따라서 출산 전후 산모를 통한 수직 감염에서부터 성관계, 면도기 등을 함께 사용할 때, 요즘 유행하는 피어싱을 비위생적으로 할 때, 또는 오염된 혈액을 수혈 받았을 때 감염될 수 있다.
 
우리 나라 만성B형간염 환자들은 성인이 되어 급성간염을 앓고 만성간염으로 이행한 경우는 많지 않고, 대부분 어린 시절부터 또는 언제인지 모르게 B형간염바이러스 보유자가 되어 있는 환자들이 많다. B형간염은 B형간염바이러스를 없애기 위해 우리 몸의 면역세포가 간세포를 파괴하면서 간에 염증을 일으키는 질환인데, 몸 안에 자리잡은 B형간염바이러스는 우리 몸과 상호작용을 주고 받으면서 수십년을 경과하게 된다. 어렸을 때 B형간염바이러스에 감염된 사람은 대개 임상경과가 3단계를 거친다.

 제1단계는 면역관용(免疫寬容, immune tolerence)의 시기, 제2단계는 면역제거(免疫除去, immune clearance)의 시기, 제3단계는 비증식기(非增殖期, non-replicative phase)라고 한다. 성인이 되어 급성B형간염에 걸려 만성형으로 이행할 경우는 바로 제2단계에서 시작하여 제3단계로 진행한다고 본다.

 제1단계 면역관용의 시기란 우리 몸의 면역체계가 B형간염바이러스의 존재를 너그러이 봐 주는(관용) 시기란 뜻이다. 어린 시절에 B형간염바이러스에 감염되면 바이러스는 간에서 계속 활발히 증식하나 간염은 별로 없는 상태가 10-30년 지속된다. 이런 상태를 B형간염바이러스의 건강보유자(healthy carrier)라고 하는데, 일종의 평화공존 상태이다. 또한 이러한 시기가 있다는 것은 B형간염바이러스가 직접 간세포를 손상하는 것이 아님을 시사하는 증거로 생각된다. 그러나 어느 시점에 이르게 되면(15-35세 경) 몸에서 B형간염바이러스가 적임을 깨닫고 신체의 면역기구를 가동하여 바이러스를 제거하려는 움직임이 일어난다.

 이것이 제2단계인 면역제거기의 시작인데, 우리 몸의 면역체계가 B형간염바이러스 제거를 하려고 노력하는 시기란 뜻이다. 이 과정에서 바이러스에 감염되어 있는 간세포가 파괴되고 간염이 심해지는 급성 악화의 소견을 보이게 된다. 이 시기에 별 증상을 느끼지 못하는 경우가 많으나 때로 급성간염처럼 심한 증상을 나타낼 수도 있다. 전쟁의 결과 바이러스를 성공적으로 제압하게 되면 바이러스의 증식이 매우 적고 간염이 경미한 상태를 유지하게 된다. 이 시기가 제3단계로서 B형간염바이러스의 증식이 매우 적다는 의미에서 '비증식기'라고 부른다. 이 시기에 e항원(HBeAg)은 소실되고 e항원에 대한 항체(e항체; HBeAb)가 생성되는데, 이를 혈청전환(血淸轉換 seroconversion)이라고 한다. e항원(HBeAg)이란 바이러스가 증식할 때 만들어지는 물질인데, 바이러스가 몸에서 얼마나 활발히 증식하고 있는가를 반영하는 지표이다.

 한편 일부 환자들은 바이러스를 성공적으로 억제하지 못하고, 간염의 악화와 호전을 반복한다. 이는 제3단계로 빨리 이행하지 못하고 전쟁상태인 제2단계가 지속된다는 뜻이다. 이 과정에서 간은 지속적으로 손상을 입게 되고 그 결과 간경변증으로 진행할 위험이 높아진다. 간경변증이 된 사람들은 대개 비증식기에 들어가 있다. 간경변증 환자에서는 혈액검사에서 흔히 AST, ALT(=GOT, GPT)라고 부르는 간염 수치가 정상에 가까운 소견을 보인다. 그렇다고 해서 만성 간질환이 좋아진 것은 아니고, 이미 간경변이라는 비가역적인 변화가 와 있는 것이다. 일부 환자들에서는 비증식기 중에도 이따금 바이러스가 활동하면서 간염이 악화하는 경우도 있다. 

 제2단계에서 빨리 제3단계로 이행하게 되면 간의 손상은 많지 않을 것이다. 반면 제2단계가 오래 끌다가 제3단계로 이행하게 되면 이미 간이 손상을 많이 받은 후일 것이다. 현재 만성B형간염에 대한 항(抗)바이러스제 치료는 B형간염 바이러스를 완전히 박멸하는 것은 아니다. 다만 조기에 바이러스의 증식이 낮은 상태로 유도하여(제2단계에서 제3단계로) 간손상을 적게 하고 간질환의 진행을 최소화 하자는 데 목표를 두고 있다.

만성B형간염의 예후는 다양하다. 환자 중에는 간으로 인한 문제 없이 천수를 다 누리시는 사람이 있는가 하면 간경변증이나 간암으로 사망하시는 사람들도 있다. 만성B형간염 환자 중 얼마나 많은 사람이 얼마나 빨리 간경변증으로 이행하는지에 대해서는 충분하게 잘 알려져 있지는 않다. 

 또한 우리 나라같은 B형간염 만연 지역과 미국이나 서구가 환자들의 예후에 있어 같지 않다. 구미 의학교과서에는 대개 30% 정도의 환자가 간경변증으로 진행한다고 하지만, 우리 나라에서는 더 높아서 20년 동안에 만성B형간염 환자의 60%가 간경변증으로 진행하며, 만성C형간염도 이와 비슷하다. 그리고 간염의 정도가 심하거나 자주 악화와 호전을 반복하는 경우에는 간경변증으로의 이행 위험이 더 큰 것으로 알려져 있다.




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● B형간염 바이러스의 구조




B형간염바이러스는 1965년 미국인 블룸베르그(Blumberg)가 오스트레일리아에서 발견하였는데, 처음에는 오스트레일리아 항원이라고 명명하였다. 이 바이러스는 42nm 크기의 구형 구조를 가진 입자이다. 이 입자 중심에는 중심단백(HBcAg), "e"단백(HBeAg), 이중쇄 데옥시리보핵산(double-stranded DNA) 및 DNA 중합효소(DNA polymerase)가 있으며 그 주위를 B형간염 표면항원(HBsAg, hepatitis surface antigen))이 싸고 있는 형태이다. HBsAg은 생성량이 많기 때문에 혈청 내에서 쉽게 검출할 수 있다.




[B형간염 이러스의 표지자]

HBsAg : B형간염바이러스 껍데기 성분으로서, 양성이면 B형간염바이러스에 감염되어 있음을 의미
HBsAb : 표면항원에 대하여 만들어지는 항체로서, 양성이면 B형간염바이러스에 대한 면역을 갖고 있음을 의미한다. 표면항원이 양성인 사람, 즉 이미 B형간염바이러스에 감염되어 있는 사람은 표면항체가 음성으로 나타난다.

HBcAg : B형간염바이러스의 알맹이 성분이다. 혈청검사에서는 검출되지 않고 간 조직에서만 검출될 수 있다. 일상적으로 시행하는 검사는 아니다.
HBcAb(IgG) : HBcAg에 대해서 만들어지는 항체이다. 양성이면 B형간염 바이러스에 노출된 적이 있음을 의미한다. 따라서 현재 B형간염 바이러스에 감염되어 있거나 또는 과거에 몸에 들어왔다가 흔적만 남기고 사라졌을 가능성을 시사한다.

HBeAg : B형간염 바이러스의 증식 과정 중에 만들어지는 물질이다. 따라서 표면항원이 양성인 경우에만, 즉 현재 B형간염 바이러스에 감염되어 있는 상태에서만 양성으로 나타날 수 있다. 양성이면 바이러스의 혈중 농도가 높고, 바이러스 증식이 활발하고, 전염력도 강하다는 것을 의미한다. B형간염에 대한 항(抗)바이러스 치료를 할 경우에 e항원이 없어지는 것이 치료 반응을 보는 중요한 지표이다.

HBeAb : HBeAg에 대해 우리 몸이 만들어 내는 항체이다. e항원의 소실은 대개 e항체의 생성을 동반한다. 따라서 e항원이 음성이고 e항체가 양성이면 B형간염 바이러스의 증식은 낮은 수준에 머물러 있다는 것을 의미한다.

HBV DNA : HbsAg DNA는 B형간염바이러스 유전자를 구성하는 물질로 양성이라는 것은 현재 B형간염 바이러스에 감염되어 있다는 것이고, 그 농도가 높으면 바이러스 증식이 활발하다는 것을 의미한다. 임상적으로는 e항원과 더불어 항바이러스 치료의 반응을 보는 용도로 많이 사용한다.
HBV DNA PCR : 유전물질인 DNA를 수백만배로 증폭함으로써 미량의 DNA를 검출하는 방법이다.  그러나 검사가 너무 예민하여 주의하지 않으면 위양성(僞陽性) 결과가 나올 수 있다. 임상적으로는 항바이러스제 치료 후에 반응을 보는 지표로 사용하거나, B형간염 표면항원이 음성인 환자에서 B형 간염바이러스에 감염되어 있음을 확인하는 정밀검사로 사용한다.



설명  B형간염바이러스에 감염되면 4주경부터 HBsAg이 혈청 내에서 검출되며 12주경에 최고 농도를 보이는데 이 때 여러 가지 임상적 증상과 검사적 이상이 나타난다. 그 후 HBsAg 농도는 점차 감소되어 약 6개월 후에는 더 이상 혈중에서 검출되지 않는다. HBsAg, HBeAg에 대한 항체는 이들 항원이 소실된 수주 후에 나타나며, HBcAg에 대한 항체는 HBsAg이 나타난 직후 나타나서 영구히 존속한다.



● 만성간염의 검사실 진단 
 
B형간염바이러스 감염은 체내에 B형간염바이러스가 존재하면서 생산하는 항원(HBsAg, HBcAg, HBeAg) 및 B형간염바이러스 디옥시리보핵산(HBV DNA)을 가지게 되며 질병상태에 따라 여러 종류의 항체(anti-HBs, anti-HBc, anti-HBe)를 갖는다. B형간염의 진단이나 질병 상태를 확인하려면 B형간염바이러스 관련 항원이나 항체 검사를 시행한다. 구체적으로는 환자의 혈액에서 혈청을 분리해서 인위적으로 만든 B형 간염 항체 또는 항원과 반응시켜 항원항체 반응을 유도한 후 이를 효소를 이용한 발색 반응이나 화학적 발광 반응 등의 여러 가지 방법으로 검출한다.
 
B형간염 환자의 치료 반응을 추적하려면 B형간염바이러스 디옥시리보핵산(HBV DNA) 검사를 시행하는데 HBV DNA 정량검사로 B형간염바이러스의 증식 정도를 추적하고, 라미부딘 내성검사로 약물 내성 생성 여부를 판단할 수 있다. HBV DNA 정량검사 방법으로는 실시간 중합효소연쇄반응(real time polymerase chain reaction), 분지쇄디옥시리보핵산(bDNA)법과 하이브리드포획 검사법(hybrid capture assay) 등이 있다.
 
라미부딘 내성 검사는 항바이러스제를 6개월 투여한 후에도 B형간염바이러스 디옥시리보핵산(HBV DNA)이 일정 수준 밑으로 감소하지 않거나 감소하되, 다시 일정 배수 이상 상승하게 되면 치료 실패로 판단한다. 이러한 실패는 바이러스 중 일부가 투여 약제에 대한 내성을 획득하면서 나타나는데, 가장 흔하게 변이가 일어나는 곳은 역전사효소 유전자 내 라미부딘 결합부위(YMDD motif)이므로 이 부위의 염기서열 분석을 시행하고 해당 변이가 라미부딘 내성에 원인이 되었는지 확인한다.

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● 만성간염의 임상증상
- 간에 이상이 와도 자각증상 없어




흔히, 간을 ‘침묵의 장기’라고 부른다. 왜냐하면 간은 병이 진행돼도 자각증상이 전혀 없는 경우가 많기 때문이다. B형 간염 역시 2~3달 정도의 잠복기를 거쳐 A형 간염과 유사한 전신쇠약, 피로감, 식욕부진, 구토, 발열, 몸살, 등의 증상이 급성기에 나타난다.
 
하지만 이러한 증상은 대개 한 두 달이 지나면 회복되고, 유소아 감염인 경우 90%이상, 성인기 감염에는 10% 정도에서 바이러스의 증식과 간의 염증은 지속 되지만 증상이 거의 없는 만성기로 접어들게 된다. 바이러스의 증식이 활발하다하더라도 환자 본인이 자각할 수 있는 증상이 거의 없기 때문에 치료를 등한시한다거나 주의하지 않아, 병을 키울 수 있기 때문에 더욱 큰 문제가 될 수 있다.

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 ● 만성간염의 진행에 영향을 주는 요인들

1) 환자 요인

남자가 여자보다 간세포암이 잘 생기고 40세 이상의 연령층에서 간세포암의 발생이 높아진다. 습관적인 음주는 간염의 진행을 가속화 시켜 간경변으로의 진행시간을 단축시키며 간경변이 있으면 간세포암 발생은 매우 높아진다. 만성C형간염에 지방간이 동반된 경우 간섬유화의 위험도가 증가되지만 B형간염의 경우 지방간의 영향은 현재까지 확실한 증거가 없다.

2) 바이러스 요인

① 바이러스 유전형 (viral genotype) : HBV은 a부터 h까지의 8가지 유전형이 있는데 구미에서는 A, D형이 많고 아시아에선 B, C형이 많은데 우리나라에선 C형이 대부분이다. 일반적으로 A형이 인터페론 치료에 잘 반응하고 B형은 HBeAg 음전이 잘 일어나는 반면 C형은 A, B형에 비해 인터페론 치료반응이 나쁘며, HBeAg 음전율도 낮고, 간염의 경과도 심한 경향이 있다고 알려져있다.

② 바이러스변이 (viral mutation) : 두가지의 대표적인 바이러스변이가 있는데 HBV 유전자의 precore 부위와 core promotor 부위에서 변이가 일어난다. 이런 경우 HBeAg은 만들어지지 않지만 HBV 증식은 가능하게 되어 간염이 지속된다. HBeAg이 음성인 간염은 HBeAg 양성인 간염에 비해 혈중 HBV DNA의 농도는 낮지만 간염의 경과가 HBeAg 양성인 간염보다 나쁠 수 있다. 이런 경우엔 항바이러스의 치료기간도 HBeAg 양성인 간염보다 길어지게된다.

③ 중복감염 (viral coinfection) : D형간염바이러스(HDV)와 중복감염인 경우 간염의 경과가 빨라져 간경변증으로 진행이 잘되며 이런 경우 치료가 쉽지 않다. 다행히도 우리나라에서 HDV와 중복감염은 극히 드물다. C형간염바이러스(HCV)와 중복감염의 경우 간세포암의 발생 위험이 매우 증가하므로 보다 적극적인 치료가 필요하다. HIV 또한 중복감염이 있는 경우 간염의 경과가 악화됨을 당연할 것이다.

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● B형 간염의 운명....
- 방치하면 간경변, 간암 위험 상승

일단 B형간염이 만성화에 접어들면 악화와 완화를 계속 반복한다. 또한, 만성B형간염은 B형간염 바이러스가 존재하는 한 속도의 차이가 있을 뿐 질병은 계속 진행하게 되는데 만성 B형간염 환자의 약 30% 이상이 간경변으로 진행하며, 일반인에 비해 200배 이상 간암이 발생할 가능성이 높고, 간경변으로 진행한 후에는 일년에 약 2%환자에서 간암이 발생 할 수 있다.
 
B형간염은 급성기에는 A형간염처럼 특별한 약물을 사용하지 않으며, 만성B형간염으로 진행한 경우에만 약물 치료의 대상이 되며, 간의 염증 정도, 혈중 바이러스의 농도, 만성 간염의 진행 정도에 따라서 치료여부가 결정된다.
 
현재 국내에서 사용 되고 있는 만성B형간염의 치료제에는 주사제 2종과 경구용 약제 4종이 있는데, 이들은 투여 방법이나, 사용기간, 부작용 면에서 서로 다르고 약물의 효과나 장기간 사용에 따른 약제에 대한 내성 정도도 달라 전문의의 진료를 통해 치료 여부를 결정하고 알맞은 약물을 선택 하는 것이 중요하다. 또한 만성B형간염 환자는 간염의 악화나, 간경변, 간암으로의 진행 가능성이 항상 있으므로 약물치료여부에 관계없이, 3-6 개월 간격으로 간기능, 간염바이러스를 포함한 간암표지자와 초음파 검사를 하는 것이 좋다.
 



● 만성B형간염 치료의 최신지견

성인에서 급성B형간염은 대부분 자연적으로 낳기 때문에 치료가 필요없다. 따라서 초기에 항바이러스제 치료가 필요한 사람은 전격간염(fulminant hepatitis)으로 진행하거나 면역력이 낮은 1% 미만의 환자가 대상이다. 반면 만성B형간염에서는 간경변이나 간암의 위험도를 낮추기 위해 사용하는데 지속적으로 ALT가 높거나, 간손상 표지자의 출현, HBV DNA가 높을 경우 항바이러스제 치료의 대상이다.

지난 10년 사이에 B형간염 진료는 놀라운 발전을 보였다. 혈중 바이러스 증식을 측정하는 DNA 정량검사는 감염상태를 상세히 파악하고 간염의 예후도 어느 정도 예측해 줄 수 있어 진료과정에서 필수적인 검진방법으로 자리잡았다. 1998년 미국 FDA 승인을 받은 라미부딘(lamivudine, Epivir)을 비롯하여 아데포비어(헵세라) adefovir (Hepsera), 한국BMS제약의 엔테카비르(바라크루드) entecavir (Baraclude), 텔비부딘(타이지카) telbivudine (Tyzeka), 길리어드(Glead) 사의 테노포비어(비리어드) tenofovir (Viread) 같은 Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs)가 바이러스 DNA 복제를 억제하여 간 손상을 방지할 수 있는 B형간염 치료제로 각광받게 되었다. 그리고 두 가지 면역계조절 약제인 인터페론(interferon alpha-2a)과 pegylated interferon alfa-2a (Pegasys)가 있다.

최근 바이러스 증식도와 간경변 및 간암의 발생률의 비례관계를 보여준 조사 결과를 비롯하여 바이러스 억제 기능이 박월한 비리어드와 바라쿠르드의 장기 치료에 대한 임상자료 등은 B형간염 치료대상과 치료제 선택의 폭을 한층 넓혀주었다. 반면 장기간에 걸친 항바이러스제 복용으로 인해 발생하는 내성과 교차 내성 문제에 대한 연구결과 등은 B형간염 질환 치료의 복잡성은 물론 더욱 많은 도전을 안겨준다고 하겠다.

항바이러스제 복용이 잦아짐에 따라 이에 따른 내성 바이러스의 출현 또한 많아졌다. 6~7년 전까지만해도 라미부딘(lamivudine, Epivir)이 한창 사용되었고 따라서 YMDD 돌연변이 바이러스 출현이 잦았지만 최근에는 헵세라 내성이 더 빈번하게 발견된다. 따라서 이러한 약제들은 더 이상 단일요법으로는 추천하지 않는다. 물론 항바이러스제의 효력에 따라 다르지만 앞으로 사용될 새로운 항바이러스제 내성도 장기간에 걸쳐 점차 출현할 것으로 예측하고 있다.


● 만성간염의 예방,
-위생적인 생활과 예방접종은 필수

B형간염은 오염된 혈액에 노출됨으로써 감염되기 때문에 비위생적 피어싱, 비전문가에 의한 침술, 치아 시술 등에 유의하시고, 면도기 등 혈액에 노출 될 수 있는 위생용품은 같이 사용하지 않는 것이 좋다. 특히, 우리나라의 경우는 산모로부터 태아에게 감염되는 이른바 ‘수직감염’이 많기 때문에 신생아때부터 예방접종을 받는 것이 매우 중요하다.
 
모든 산모는 B형간염의 감염 여부를 확인하고, B형간염을 보유한 산모의 신생아에서는 되도록 빨리 예방접종을 시작하고 동시에 B형간염에 대한 면역글로불린이라는 항체를 함께 주사를 접종하면 대부분의 경우 예방이 가능하다. 하지만 한가지 유의할 점은 B형간염 예방접종은 초회 접종 후 1개월 6개월 후 3번을 접종해야 충분한 항체가 생성되어 장기간 지속되므로 번거롭더라도 예방접종은 3회를 꼭 다 받아야 한다. [2009년 12월 22일]
 
참조 Wikipedia-Hepatitis B     National Source Center - Hepatitis B Infection
국내 간염환자, B형 줄고 C형은 늘어난다는데… [동아일보 2011년 8월21일] 

조현찬  chohc@hallym.or.kr

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