[헬스로그 명의] 급성 발작 치료제, 증상 초기에 맞을수록 효과 높아

유전성혈관부종(HAE·Hereditary Angioedema)은 얼굴·후두·복부·손·발 등 특정 신체 부위를 돌아다니며 반복적으로 급성 부종 형태의 급성 발작이 나타나는 유전성 희귀질환이다. SERPING1 유전자 등의 변이로 인해 체내 C1-에스테라제(C1 esterase) 억제제의 결핍이나 기능부전이 초래돼 혈관 내 체액이 혈관 밖으로 빠져나가 부종이 초래된다. 

부종은 평소 아무렇지 않게 건강하게 생활하다가 갑자기 나타나며 증상 스펙트럼은 사람마다 아주 다양하다. 헐크 같이 특정 신체 부위가 아주 크게 붓기도 하고 특별한 이상을 느끼지 못할 정도로 살짝 붓기도 한다. 또 진단방랑이 아주 심한데, 국내에는 진단된 환자보다 진단받지 못한 환자가 9배나 더 많을 것으로 추정된다. 유전성혈관부종 명의 서울대병원 알레르기내과 강혜련 교수에게 그 이유와 이 병의 모든 것에 대해 들어봤다. 

- 유전성혈관부종은 환자가 급성 후두부종으로 숨길이 막혀 죽음의 공포에 시달리고 내장부종으로 산고보다 더한 고통에 신음하는데 의사조차 몰라 오진이 많고 진단방랑이 심한 병으로 안다. 어떤 병이기에 진단이 잘 안 되는 것인가?

유전성혈관부종은 말 그대로 유전자의 이상으로 혈관부종이 생기는 병이다. 원래 혈관부종은 알레르기반응의 일환으로 나타나기 때문에 알레르기내과에서 본다. 하지만 유전성혈관부종은 겉으로 보이는 모양만 알레르기성혈관부종과 동일하지 알레르기 면역반응은 아니다. 

우리 몸의 염증체계도 간여하고 혈액응고 조절도 하면서 우리 몸의 여러 군데를 건드리고 있는 ‘C1-에스테라제 억제제’라는 효소는 체내 부족해도 바로 표가 나지 않고 간헐적으로 갑자기 심한 부종을 초래한다. 왜 갑자기 염증반응이 활성화되는 지는 아직 정확히 모르지만, 수술이나 치과치료 시 미리 예방약을 안 먹으면 30~40% 환자에게 증상이 나타나는 것으로 봐서 물리적 자극도 영향을 주는 것으로 생각한다.  

우리 몸의 염증체계나 면역체계가 워낙 그물같이 촘촘히 연결돼 있기 때문에 이 효소가 부족해도 평상 시에는 다른 인자들에 의해 보완이 돼 증상이 생기지 않지만 어떤 이유로 관련 염증반응 경로가 활성화됐을 때 결과적으로 혈관을 확장하는 역할을 하는 ‘브레드키닌’이 많이 형성되면서 촘촘한 혈관벽이 늘어나 틈이 생기면서 물이 혈관 밖으로 빠져나가 고이는 것이다.  

그런데 브레드키닌이라는 물질은 현재 병원 검사에서 측정이 불가능하다. 몸에서 너무 빨리 없어져서 피를 뽑아서 검사해도 이상소견을 나타내지 않으며, 이 질환 이외에 브레드키닌 측정이 꼭 필요한 ‘빈도가 높은 질환’도 없어 검사법이 보급돼 있지 않다. 그래서 환자가 병원에 갔을 때 여러 검사를 쭉 해봐도 아무 것도 나오지 않는다. 

또한 이 병은 심각도가 사람마다 천차만별이다. 헐크처럼 붓기도 하지만 약간 붓는 경우도 있다. 환자가 볼 때 부었다고 하지만, 아주 심하게 붓기 전까지 의사는 부종이 있는지 잘 모를 수 있다. 또 의사는 환자가 배만 아프다고 할 때는 잘 인지하지 못한다. 여러 검사를 해도 결과가 모두 정상이기 때문에 큰 이상이라고 생각하지 못하는 경우가 많은 것이다. 또 현대의료는 전문화, 세분화돼 있어 의사라 하더라도 자신의 전문 분야가 아닌 경우, 특히 희귀질환에 대해서는 진단을 내리기가 어렵다. 

- 유전성혈관부종은 특정 신체 부위가 잘 붓는 것으로 아는데, 왜 그런가?

입술, 눈, 손끝, 후두, 복부 등이 잘 붓는다. 특히 입술, 눈 주위 등이 집중적으로 붓는데, 왜 그런지는 잘 모른다. 그 부위가 아마 느슨한 조직이어서 물이 찰 때 훨씬 더 두드러지는 게 아닐까 생각한다. 

또 부으면 눈에 더 띄는 부위에 흔히 침범한다. 이는 우리 몸 안에 있는 혈관 분포 등과 상관 있을 것으로 생각되나, 아직은 정확히 그 원인이 밝혀져 있지 않다. 

- 이 병은 유전성질환이지만, 가족 중 혼자만 유전성혈관부종 증상을 보이는 경우도 있는 것으로 안다. 

유전성혈관부종에서 유전성이라는 뜻은 ‘유전이 된다’는 의미도 있지만 ‘유전자 이상이 있다’는 의미이기도 하다. 유전이 되기도 하지만 나한테 처음 유전자 이상이 나타날 수 있는 것이다. 실제 이 병의 4분의 1 정도의 환자는 유전된 게 아니고 유전자에 돌연변이가 생겨 발병한다. 결국 이 병은 누구에게든 생길 수 있는 병이다. 

C1-에스테라제 억제제 유전자는 현재 6개 유전자 이상이 문헌으로 보고돼 있지만 앞으로 새로운 유전자 이상이 추가적으로 더 발굴될 수 있다. 이런 유전자가 우성 유전돼 부모 중 한 명이 유전성혈관부종이 있으면 자녀에게 생긴다. 조합 상으로는 4분의 3이 이렇게 생길 수 있는데, 유전자 변이 정도에 따라 자녀에게 전달되는 비율은 차이가 있을 것으로 생각된다. 유전자검사를 다 하지 않는 이상 분명한 것은 모르고, 현재 이 병에 유전자검사는 보편화돼 있지 않다.  

유전자 이상은 있지만 증상이 경미한 경우도 있다. 가족 중 증상이 없다는 사람에게 검사를 해보면 C1-에스테라제 억제제 효소 수치가 낮은 경우도 있다. 40세에 첫 진단된 한 환자는 집안에 동일한 증상을 가진 사람이 없다고 했는데, 70대 노모가 젊은 시절부터 한쪽 발이 가끔 부어서 신발을 제대로 신지 못하곤 했었다고 한다. 증상이 미약한 모친이 진단되지 않은 상태에서 딸에게 유전자를 물려줬고, 딸은 모친보다 더 심하게 증상이 나타난 경우다.    

- 유전성혈관부종은 전 세계적으로 인구 5만~15만명 당 한 명꼴로 발병하는 질환으로 아는데, 국내 환자 수는 어느 정도로 추정하나?

C1-에스테라제 억제제 유전자만 간여하는 유전성혈관부종은 인종적 차이는 없을 것으로 생각한다. 그래서 국내 인구가 약 5,000만명이니 5만명 당 1명으로 해서 1,000명 정도 환자가 있을 것으로 보는데, 지금 10분의 1 정도 진단됐으니 나머지 90%가 진단이 안 된 채 있는 것이다.

- 유전성혈관부종을 초래하는 C1-에스테라제 억제제 문제는 결핍이나 기능부전인 것으로 안다. 이것으로 병의 유형을 나누는데, 어떻게 나누고 대부분의 환자는 어떤 유형인가?

C1-에스트라제 억제제 단백질의 ‘결핍’인 경우를 1형, 불량품을 만들어내 ‘기능부전’을 초래할 때를 2형으로 본다. 또 예전에는 C1-에스트라제 억제제에 문제가 없는데도 집안에서 내려온 혈관부종이 있으면 3형이라고 봤지만, 3형은 이 단백질하고 상관이 없는 것으로 봐서 현재 전혀 다른 병으로 본다. 해외 연구에서 3형 환자에게 혈액 응고 계통이나 혈관 관련 유전자에 이상이 있다는 보고가 있었는데, 결과적으로 어떤 단백질의 이상으로 혈관부종이 초래됐는지는 명확하게 아직 밝혀지지 않았다.

우리나라는 1형과 2형이 각각 75%, 25% 정도다. 나라 별로 8 대 2, 7 대 3 정도로 조금 차이가 난다. 3형은 공식적으로든 비공식적으로든 국내에서 보고된 적이 없다. 

- 유전성혈관부종 증상은 수술, 치과치료 같은 물리적 스트레스와 연관이 있다고 했는데, 심리적 스트레스가 극심할 때도 급성 부종의 빈도가 높다는 이야기가 있다. 실제 관련이 있나?

기전은 명확하지 않다. 우리 몸의 염증체계나 면역체계가 워낙 그물같이 촘촘히 연결돼 있고 그물 속 구멍이 특정 상황에서 팽팽하게 당겨지면 구멍이 더 커져서 증상이 나타날 수 있다고 본다. 여기에 심리적 요인이 있을 것으로 생각되기는 하지만 정량적으로 계량하기 어려운 부분이어서 아직은 명확히 모른다. 

- 해외와 비교했을 때, 국내 진단은 어느 정도나 늦은 것인가? 또 진단방랑이 긴 이 병을 조기 발견할 수 있는 방안을 제시한다면?

2016년 정도에 국내 대학병원에서 65건의 환자 케이스를 쭉 정리했는데, 외국에서는 거의 10대와 20대 초반에 진단이 되는데 우리나라에서는 20~30대를 넘어간다. 외국에 비해 진단되는 나이가 약 10년 정도 늦다. 

우선 부종 증상이 있으면 알레르기내과 또는 알레르기 전문 피부과 진료를 받길 권한다. 알레르기 전문 의료진은 알레르기성혈관부종과 그렇지 않은 혈관부종에 대해 알고 있고, 알레르기가 아니면 다음 단계로 유전성혈관부종 등을 의심하고 대학병원으로 환자를 보내 진단을 받을 수 있도록 연계해준다. 소아의 경우도 소아호흡기알레르기내과 전문 의료진이 따로 있으니, 부종이 있으면 전문 의료진을 찾아가길 권한다.    

알레르기성 부종은 특정 인자에 노출된 뒤 부풀었다가 가라앉는 시간이 하루, 길어도 이틀 안에는 없어진다. 유전성혈관부종은 한 3일에서 5일 정도 간다. 그것보다 더 오래 가면 이것은 또 다른 문제다. 그래서 부종 기간과 양상, 반복성과 더불어 알레르기 때 나타나는 두드러기 동반 여부 등을 확인한 뒤, 유전성혈관부종 가능성이 높을 때 이 병을 스크리닝하는 검사를 한다. 

- 유전성혈관부종 확진을 위해 어떤 검사가 이뤄지나?

유전성혈관부종 국제지침에는 3가지 혈액검사를 권하는데, 국내에서는 2가지 검사를 주로 한다. 나머지 한 검사가 비싸기 때문이다. 하지만, 두 가지 검사만으로는 정확도가 떨어진다. 세 가지 검사를 모두 해야 완전히 가능성을 배제할 수 있다. 

1차 검사는 C1-에스테라제 억제제를 간접적으로 보여주는 C4라는 보체를 측정하는 것으로, 검사 정확도가 낮지만 급여가 된다. '서울 집값이 떨어지면 부산 집값이 떨어질 수 있다' 정도의 정확도를 나타내는 검사라고 보면 된다. 2차 검사는 C1-에스테라제 억제제를 측정하는 검사로, 이 병이 의심될 때 하면 급여가 된다. 다만, 1형만 진단 가능하다.

C1-에스테라제 억제제의 질을 평가하는 3차 검사는 외국에 검체를 보내고 결과를 받는데 한 달 정도가 걸리는 검사로, 비급여이며 비싸다. 의사 입장에서는 이 병이 굉장히 드문 데다 비용 부담이 있기 때문에 쉽게 3차 검사를 하자고 하기 어렵다. 앞서 두 가지 검사를 한 뒤, C1-에스테라제 억제제 기능부전으로 인한 2형 환자로 강하게 의심될 때 시도한다.   

- 유전성혈관부종으로 진단된 뒤 치료는 현재 어떻게 이뤄지고 있나?

급성 발작 시 자가 주사하는 치료제 피라지르(성분명·이카티반트 아세테이트)를 처방한다.

또 혈관부종이 나타나지 않게 하기 위해 남성호르몬제인 다나졸을 매일 복용하게 한다. 혈액세포인 단핵구와 간에 있는 간세포는 C1-에스테라제 억제제를 많이 만드는 편인데, 다나졸을 복용하면 단핵구나 간세포에서 C1-에스테라제 억제제 생산이 조금 증가된다.

C1-에스테라제 억제제를 생산하는 공장이 부실해 생산량이 50% 이하로 떨어졌을 때 다나졸로 생산량을 올려 50% 이상을 유지하면 증상을 예방할 수 있는 것이다. 현재 환자의 3분의 2 정도가 다나졸을 복용하고 있고, 대부분 효과를 본다. 

이외에 다나졸 복용이 어려운 경우, 혈액응고계에 영향을 미치는 약인 도란사민을 처방하기도 하는데, 효과가 약해 예방용 약제로 이름을 올리기는 어렵다. 아무 대응책이 없으니, 조금이라도 역할을 하게 세워두는 것이지 큰 역할은 못한다. 

- 해외에서는 유전성혈관부종 치료에 다나졸을 쓰지 않는 것으로 안다. 다나졸과 다른 기전의 최신 약제들이 개발돼 해외에선 쓰이는 것으로 알고, 국내도 최신 약제 탁자이로(라나델루맙)가 허가됐지만 급여 론칭이 되지 않아 쓸 수 없는 것으로 안다. 지금과 같은 상황이 괜찮은 것인가? 

다른 나라에서는 현재 다나졸을 못 쓰게 한다. 다나졸 외의 선택이 없을 때는 다른 나라도 다나졸 쓰는 것을 허용했었다. 그래도 유럽 같은 경우에는 나이 불문하고 여성은 쓰지 말라고 돼 있었다. 

다나졸은 스테로이드 계열 약제로 여러가지 부작용이 많다. 일반적인 스테로이드제제 보다는 훨씬 덜하지만 평생 매일 복용해야 하기 때문에 주의가 필요한 약이다.

이 약은 소아청소년의 경우 키성장 등 성장발달에 문제를 유발할 수 있다. 여성은 생리불순이 초래되기도 한다. 지방간도 생길 수 있고, 고혈압과 비만이 유도될 수도 있다. 또 간암 위험도 올라간다. 실제 유전성혈관부종 환자에게 다나졸을 몇십 년간 썼더니 간암이 생겼다는 보고들이 꽤 있는 걸로 봐서는 다나졸이 간암 발병에 기여했을 것이라고 생각된다. 

무서운 점은 계속 정기적으로 검사를 하더라도 간암은 한 번 생기면 어느 시점에 급격하게 커진다는 것이다. 때문에 항상 시한폭탄을 안고 사는 것처럼 약을 처방하는 의사로서도 좀 두려움이 있다. 그래서 대체약이 나오면 지금이라도 빨리 끊으면 좋겠다. 

- 다나졸을 복용하다가 약을 끊는 환자도 있는 것으로 안다. 

여러 가지 부작용이 있다보니 유전성혈관부종 증상이 심하지 않은 환자 중에는 약을 끊는 경우가 있다. 또 다나졸 복용 뒤 오랫동안 증상이 나타나지 않으면 다 나은 것 같다고 생각해 자의적으로 약을 끊기도 한다. 그런데 이런 경우는 위험하다. 약을 썼기 때문에 증상이 나타나지 않았던 것을 잘못 이해한 것인데, 몇 년 간 약으로 급성 부종을 잘 조절했던 사람도 후두부종 한 번으로 사망할 수 있다.

계속 약을 유지하는 것이 환자의 생존을 위해서 좋은 건데, 현재 다나졸로는 모든 환자를 설득하기 어려운 상황이다. 국내도 탁자이로 급여가 필요하다고 본다.

- 미국 등 해외에서는 탁자이로와 같은 최신 예방약이 총 6개가 나와 있는 등 치료 환경이 국내와 다른 것 같다.  

탁자이로는 혈액을 확장하는 '브레디키닌'을 직접적으로 억제하는 약이다. 다른 최신 약제들도 비슷한데, 브레디키닌 단계 이전의 칼리크레인을 억제해 혈관부종을 차단한다. 최신 약제들은 직접적으로 브레디키닌, 칼리크레인 등에 작용해 효과적이고 빠르게 효과를 내는 것으로 알려져 있다. 

우리나라가 경제적으로 괜찮은 나라로 분류되다 보니 미국이나 유럽 의사를 만나면 아직도 국내에서 다나졸을 쓰고 최신 약제들이 안 들어와 있는 상황에 대해 굉장히 이상하게 여긴다. 피라지르도 우리나라는 외국보다 10여 년 늦게 들어왔다. 비슷한 국격의 나라와 비교해서 치료 환경이 열악한 상황이다.  

- 유전성혈관부종은 해외에서 유전자치료 임상이 활발히 이뤄지는 것으로 안다. 유전자치료에 대해 어떻게 전망하나. 

유전자치료는 C1-에스테라제 억제제를 못 만들어내니까 그것을 만들어낼 수 있는 유전자를 몸에 넣어주겠다는 것이다.

이론적으로는 이 유전자가 발현돼 부족분을 만들어낼 수 있을 것이라고 생각하지만, 구현되는 데 시간이 걸릴 것이라고 본다. 신약이 생기면 그 약만이 할 수 있는 기능이 있기 때문에 선호되지만 안전성 면에서는 우려되는 부분이 있기 때문에 임상시험을 통해 충분히 검증이 이뤄져야 한다. 

- 병원에서는 유전성혈관부종 환자를 어떻게 관리하나? 

다나졸을 복용하는 환자들은 보통 3개월에 한 번씩 외래진료를 본다. 이때 혈압을 재고, 간수치도 검사한다. 또 1년에 한 번씩은 간 상태를 확인하기 위해 초음파검사를 하고, 1차 검사인 C4를 보는 검사도 한다. 

- 유전성혈관부종은 급성 발작 시 사망할 수 있다고 했는데, 주요 사인은 무엇이고 이런 위험 상황을 예방하기 위해 무엇을 해야 하나?

후두부종 때문에 질식사할 수 있고, 장이 굉장히 많이 부었을 때 장 괴사로 사망할 수 있다. 때문에 증상이 있으면 바로 피라지르를 주사해야 한다. 

피라지르는 초기에 써야 효과가 있다. 증상 발생 뒤 시간이 지나면 잘 안 듣는다. 이 약은 현재 급여가 돼 1회 본인부담금이 약 10만원이 드는데, 이 비용이 아까워서 참고 약을 늦게 쓰는 환자들이 있다. '2시간만 있어볼까'하며 참는데, 2시간 뒤에 더 증상이 심해질 때 쓰면 효과가 별로 없다. 일단 붓기 시작하면 확 붓는 경우가 있으니까 증상이 맞다고 생각되면 바로 쓰기를 권한다. 

- 집에서 유전성혈관부종을 관리하는 방법이 있나?

딱히 없다. 증상이 생기면 바로 피라지르를 주사하고, 그래도 증상이 가라앉지 않으면 바로 병원에 가면 된다. 병원에 가도 딱히 뾰족한 방법은 없지만, 후두가 막히면 산소를 공급해줘야 하고, 복통이 있을 때는 다른 복통 유발 질환과 감별을 해야 한다. 증상이 심할 때는 피라지르를 두 번 써야 하는 경우도 있다. 

- 유전성혈관부종 환자와 가족에게 평소 하고 싶은 말이 있었다면?

유전성혈관부종 환우의 가족 중 증상이 없으면 검사를 안 하려고 하는데, 병의 유무를 확인하기를 권한다. 어떻게 대응해야 될지 아는 적은 적이 아니다.