레베르 유전성 시신경병증(Leber’s Hereditary Optic Neuropathy·LHON)은 어머니를 통해서만 유전돼 보통 시력이 빛을 감지하는 수준까지 떨어지는 희귀난치질환이다. 역설적이게도 이 병에 대한 유전자 변이가 있으면 남자에게는 50%, 여성에게는 10% 확률로 발병한다. 세포질 내 미토콘드리아를 통해 유전되는 병이기 때문에, 핵만 있는 '정자'와 핵과 세포질이 같이 있는 '난자'의 결합을 통해 모성 유전되는 까닭이다. 

국내 레베르 유전성 시신경병증 환자는 약 1,000명으로 추정된다. 국내에서 이 병을 진단받은 280여명의 레베르 유전성 시신경병증 환자의 주치의이자, 1995년 레베르 유전성 시신경병증 유전자 돌연변이에 대해 국내 첫 보고한 분당서울대병원 안과 황정민 교수를 만나 이 병의 모든 것에 대해 알아봤다.    

- 레베르 유전성 시신경병증은 모성 유전을 하는 희귀난치성 안질환으로 알고 있는데, 구체적으로 어떤 병인가?

이 병은 인체 내에서 에너지 생산 공장 같은 역할을 하는 미토콘드리아의 문제로 발병하는 안과질환이다. 미토콘드리아 기능이 떨어져서 에너지가 제대로 공급이 안돼 시신경이 망가지면서 시력이 떨어진다. 갑자기 확 시력이 안 보이는 것이 아니고 대개 몇 주간에 걸쳐서 통증 없이 시력이 1.0, 0.7~0.8, 0.5 수준으로 계단식으로 떨어지고, 마치 안개가 낀 듯 뿌옇게 보이는 방식으로 중심시력이 나빠진다.

한 눈의 시력이 떨어지고 반대 편 눈의 시력이 떨어지는데 걸리는 기간이 통상 몇 달에서 몇 년 걸린다. 빛을 못 보는 경우까지 나빠지는 경우는 아주 적고, 대개 눈 앞에 손이 왔다갔다하는 것이나 눈 앞에 손가락 개수를 겨우 셀 만큼 떨어진다.   

레베르 유전성 시신경병증은 주로 10대에서 30대 남성에게 다발한다. 여성에게도 발병하지만, 여성보다 남성이 더 많다. 또 10대 미만의 어린아이나 70대에도 발병할 수 있다. 남성은 다발하는 특정 시기가 있지만, 여성은 전 연령층에서 동일한 수준으로 발생한다. 

- 레베르 유전성 시신경병증의 원인은 밝혀져 있나? 

미토콘드리아(사립체) DNA의 점돌연변이(point mutation)가 원인이다. 미토콘드리아 DNA의 일부 문제로 인체 에너지원인 ATP(아데노신삼인산) 생성이 안 되면서 시신경이 기능을 발휘할 수 없게 돼 발생한다. 11778, 14484, 3460 부위의 미토콘드리아 DNA 점돌연변이가 전체 환자의 약 90%를 차지한다. 현재 확실히 알려진 부위가 20개이고, 그 외에 20개 이상의 부위가 관련돼 있다는 연구가 나와 입증 과정에 있다. 

이 병은 모성 유전이 된다. 미토콘드리아는 핵에는 없고 세포질에만 있다. 정자는 핵만 있고 세포질은 없기 때문에 잘못된 유전자를 전할 수 없다. 그러나 난자는 세포질과 핵으로 구성돼 있어 100% 유전자를 전한다. 이 돌연변이 유전자가 있을 때 남성은 발병할 확률이 대략 50%, 여자는 대략 10%다. 이게 약간 모순적인데, 남성은 자기가 발병할 가능성은 높지만 후대에는 전하지 않고, 여성은 자기가 발병할 가능성은 낮지만 후대에 100% 전한다. 

- 레베르 유전성 시신경병증의 예후는 점돌연변이 원인 부위에 따라 다른가? 

그렇다. 가장 예후가 좋은 것은 4171 부위의 DNA 점돌연변이다. 거의 100%가 한 눈이 0.4 이상으로 호전된다. 실제 두 가계에서 4171을 확인했는데, 한 명을 제외하고 모두가 양안 시력이 0.8 이상으로 회복됐다. 물론 병이 발병하기 전으로 좋아진 것은 아니다. 뿌옇게 보이는 가운데 점점이 뚫린 창과 같은 부분으로 보는 것이라 불편하다. 안과 검사를 해보면 시신경 창백이 남아있고 중심 암점이 조그맣게 남아 있다. 그래서 이 점돌연변이 환자의 경우 안과 의사가 꾀병으로 오인하는 경우도 봤다.

흔한 DNA 점돌연변이 중에는 14484가 예후가 좋다. 유전자검사를 통해 14484가 나오면 굉장히 기쁜 일이다. 약 3분의 1의 14484 부위 DNA 점돌연변이 환자가 0.4 이상으로 한 눈의 시력이 회복된다. 또 나머지 약 3분의 1의 환자가 두 눈 모두 0.4 이상으로 좋아진다. 

11778과 3460의 예후는 좋지 않다. 11778 부위 DNA 점돌연변이의 경우엔 좋아지는 비율이 약 4%에 불과하다. 3460은 서양인에게 5분의 1이 좋아진다는 보고가 있는데, 국내에서는 11778과 예후가 비슷하거나 더 안 좋은 것으로 여겨진다. 일본 신경안과 의사와도 이 부분에 대해 논의한 적이 있는데, 3460 환자에게 시력이 좋아진 경우를 우리 둘 모두 한 명도 못 봤다. 

또 이 병의 예후는 성별과 나이에 따라 다른데, 여성과 어린아이에게 좀 더 예후가 좋다. 시력이 0.1 이상으로 저절로 회복되는 경우를 보면 여성과 어린아이일 때 그 빈도가 올라간다. 10대 때 발병하면 한 눈이라도 0.5 이상 보는 경우가 많다.

- 레베르 유전성 시신경병증을 조기 진단하는데 이점이 있다면 무엇인가? 또 이 병을 조기 진단 받을 수 있는 방법은 무엇인가?

이데베논이라는 약이 레베르 유전성 시신경병증에 쓰이는데, 대규모 연구는 아니지만 발병 초기에 복용할수록 효과가 좋다는 보고가 있다. 때문에 빨리 발견하고 빨리 치료를 시작할 것을 권장한다. 

조기 진단 방법은 모계에 통증 없이 시력이 떨어지는 안과질환을 앓은 가족력이 있으면서 시력이 떨어질 때 이 병을 의심하고 가능한 빨리 안과 진료를 보라는 것이다. 과거에는 원인 미상의 질병이나 녹내장으로 이 병을 진단한 경우가 많아서 이런 가족력이 있을 때 시력이 나빠지면 이 병을 의심하고 안과 진료를 받기를 권한다. 가족력이 없어도 한 눈의 시력이 점차 떨어지면 안과에서 검진 받기를 권한다.  

- 레베르 유전성 시신경병증의 진단은 어떻게 이뤄지나?

안저검사, 시야검사, 동공반응검사, 색각검사를 통해 레베르 유전성 시신경병증 소견을 확인할 수 있다. 먼저 안저검사로 시신경 모양을 보는데, 20~50%의 환자는 정상 소견을 보이지만 50~80%에서 특징적인 충혈 소견을 보인다. 또 시야검사를 통해 중심 암점(중심부에 안 보이는 부분)이 있는지도 확인한다. 이 병을 앓는 환자의 90~95%는 중심 암점을 보인다. 

동공반응검사도 하는데, 이 병과 증상이 유사한 시신경염 급성기에는 동공이 빛에 잘 줄어들지 않는다. 하지만 레베르 유전성 시신경병증일 때는 동공이 빛에 잘 수축한다. 이 병은 동공 반응에 관련하는 신경절 세포에는 침범이 잘 안 되는 것으로 알려져 있다. 또 색깔 구분이 어려워져서 색각검사도 한다. 

안과검사를 통해 레베르 유전성 시신경병증이 의심되면 혈액검사로 분자 유전 검사를 해서 이 병을 확진한다. 보통 분자 유전 검사 결과가 나오는데 한 달이 걸리는데, 가족력이 있는 경우 특정 부위만 조사하면 되기 때문에 며칠만에 확진될 수도 있다. 또 이 병이 강하게 의심되는 소견이 있으면 분자 유전 검사실에다가 가장 다발하는 위치인 11778과 14484 부위를 우선 검사해 달라고 부탁한다. 그러면 일주일만에 검사 결과가 나오기도 한다. 

- 레베르 유전성 시신경병증 환자에게 시력 저하만이 아니라 다발성경화증 유사질환을 비롯해 신경계나 심장에 문제가 생길 수 있는 것으로 알고 있는데, 실제로 발생 비율은 어느 정도이고 어떤 절차로 이런 문제를 거르나?

미토콘드리아가 에너지를 만드는 곳이고, 에너지를 많이 쓰는 대표적인 인체기관이 뇌, 심장, 시신경 같은 곳들이기 때문에 이상이 있을 수는 있지만 실제적으로는 아주 적다. 280여명의 진료 환자 중 심장 이상을 보였던 경우는 아주 극소수였다. 또 운동기능 이상, 감각계 이상 등 여러 신경계 이상에 대한 보고가 있었지만 그것은 정말 보고 수준이고 현재까지 진료실에서 본 적은 없다. 

처음 환자를 진료할 때 빈맥(심장 박동수가 1분에 100회 이상)이나 두근거림, 어지럼증 같은 증상이 있다고 하면 심전도 검사를 처방하고, 심전도에 이상이 확인되면 심장내과에 의뢰하는 것이 통상적인 절차이기는 하다. 

- 레베르 유전성 시신경병증을 앓는 여성이 건강한 아이를 낳는 방법이 있나?

방법이 있지만, 국내에서는 불법이다. 레베르 유전성 시신경병증을 앓는 여성의 난자에서 핵만 빼내고, 건강한 여성의 난자에서 세포질만 써서 건강한 난자를 만든 뒤 인공수정을 하면 된다. 어차피 유전물질은 대부분 핵에 있기 때문에 엄마의 유전체가 거의 자녀에게 가게 된다. 

영국에서는 이 치료가 합법이지만, 국내는 불법이다. 기술적으로는 국내 산부인과 전문 병원을 통해 가능하다는 것이 밀레니엄 이전에 확인됐지만, 법적 규제 때문에 불가한 상황이다. 

- 레베르 유전성 시신경병증 치료제가 나와 있는데, 한 달 약값 700만원의 락손과 해외직구로 월 20만원에 구입할 수 있는 건강보조제 이데베논의 치료 효과가 다른가? 

락손 역시 이데베논 성분의 약이다. 제약사에서는 락손이 좀 더 정제했기 때문에 효과가 더 크다고 하지만, 이데베논과 락손의 효과를 직접 비교한 연구가 없기 때문에 사실은 잘 모른다. 진료 환자 중 락손을 복용하는 환자가 있기는 한데, 복용 뒤 좋아지는 케이스는 아직 못 봤다. 

이데베논도 1990년대 초 일본의 안과 의사가 효과가 있다는 증례 보고를 하면서 국내 환자에게 사용하기 시작했다. 그때만 해도 이데베논이라는 약이 국내 들어와 있었고, 별도의 레베르 유전성 시신경병증 치료제가 없었다. 치료 약이 없다고 하면 환자들이 진짜 이상한 걸 많이 먹었기 때문에, 뭔가 약을 줘야지 하는 생각에 이데베논에 대해 더 찾아보게 됐고 부작용이 없는 것을 확인하고 처방하게 됐다.

부작용이 없는 약은 작용도 약하기 마련이다. 또 그때는 하루 300mg을 처방했다. 지금 권장하는 복용량의 3분의 1 수준이다. 그래서인지 이데베논의 경우도 효과를 본 환자를 못 봤다. 현재는 환자들이 락손을 꼭 쓰겠다고 하면 처방을 해주는 경우는 있지만, 락손을 쓰라고 권하지는 않는다. 차라리 에데베논을 해외직구하라고 알려준다. 

- 이데베논 복용 외에 할 수 있는 치료는 없나? 

유전자치료가 현재 미국, 유럽, 중국에서 시도되고 있다. 정상적으로 미토콘드리아 기능을 하게끔 해서 유전자를 바이러스에 넣어 환자의 눈속 유리체에 주사를 한다. 그러면 눈의 신경절 세포에 도달하기 쉽다.

미토콘드리아에는 막이 2개가 있어서 바깥에서 안으로 들어가기 아주 힘들다. 그래서 미토콘드리아질환의 경우에는 모든 유전자 치료가 미토콘드리아에 영향을 미치는 핵 유전자에 넣고 그 핵에서 바꾸도록 하고 있다. 현재 이 치료를 통해 의미 있는 효과들이 확인됐다.

미토콘드리아 대사의 이상 부위를 우회해서 미토콘드리아가 좀 더 활성화되고 좀 더 기능을 하게 되면서 시력이 유전자치료를 안 한 경우보다 좋아졌다는 보고들이 나오고 있다. 시력이 눈앞에 있는 숫자를 보는 정도에서 0.1 조금 넘게 개선됐다거나 0.1이었는데 0.3 정도로 좋아졌다는 것들이다. 

하지만 국내에서는 유전자치료 자체가 불법이어서 할 수 없다. 이게 국내에서 합법화되려면 좀 더 시간이 필요할 것 같다. 이 치료를 받으려면 지금은 환자가 해외를 나가야 하는 상황이다. 

국내에서는 대만에 아시아 지부를 둔 프랑스의 젠사이트라는 회사가 유전자치료 임상시험 연구를 아시아에서 진행한 적이 있고, 그때 환자를 보낸 적이 있다. 그 결과는 회사와 비밀 유지 서약을 해서 밝힐 수는 없지만, 어쨌든 효과가 있다는 논문들이 있기 때문에 환자에게 권해 치료가 이뤄진 것이다. 

- 코엔자임Q10은 이데베논 유사 성분으로 알려져 있는데, 이 병에 효과적인가? 또 비타민E가 효과적이라거나 비타민B12가 증상을 악화한다는 보고가 있는데, 사실인가?

이데베논이 코엔자임Q10과 유사한 성분은 맞지만, 코엔자임Q10은 연구를 통해 효과가 없다는 것이 발표돼 이 병에 권하지 않는다. 비타민 역시 마찬가지다. 근거에 기반을 둔 유일한 약제가 이데베논이다. 

비타민은 몸에 좋다는 보고 만큼 나쁘다는 보고가 있기 때문에 언급하기 어렵다. 또 이 병은 저절로 좋아지는 사람들이 있다. 때문에 어떤 부위의 점돌연변이 환자들이 포함된 것인지, 성별과 연령 등 여러 변수를 통제해 연구해야 신뢰도가 확보된다. 

- 레베르 유전성 시신경병증 진단 환자는 병원에서 어떤 치료, 검사를 정기적으로 받게 되나?

레베르 유전성 시신경병증 진단 직후 보통 일년 뒤 진료 예약을 한다. 하지만 반대 쪽 눈이 나빠지면 일년이 되기 전 다시 찾아온다. 통상 1~2년에 한 번 정기 진료를 보는데, 환자가 빨리 보고 싶다고 하면 1년 뒤로 진료 예약을 잡고 뜨문뜨문 봐도 된다고 하면 3년 후 진료 예약을 하기도 한다. 

이데베논 복용은 의사로서 2년간 권하는데, 연구를 통해 2년간 먹었더니 그렇지 않은 환자보다 좀 더 시력이 좋다는 보고가 있기 때문이다. 2년 뒤에는 환자의 선택에 맡긴다. 2년 이상 복용했을 때 효과가 있다는 증거가 현재는 없다. 

정기 진료 때는 병의 경과 확인을 위해 시력검사, 색각검사, 안저검사, 시야검사, OCT 검사(안구 조직의 단층과 횡단면 영상을 볼 수 있는 검사)를 한다. 이 병의 진단 검사에 더해 OCT 검사를 하는 이유는 시신경 유두 황반 다발의 두께를 확인해 병의 진행 경과를 확인하려는 것이다. OCT 검사를 하면 시신경 다발 두께가 수치로 나온다. 시신경 다발이 얇아지면 병이 더 진행됐다는 의미다. 

- 이 질환으로 시력이 떨어지면 저시력재활을 한다고 들었다. 저시력재활로 어느 정도 효과를 볼 수 있나?

저시력재활은 확대경을 통해 잘 보이게 하는 치료가 많다. 이 질환은 중심 시력이 망가졌으니 중심 외 부분으로 보게 한다. 중심와(황반) 부분이 망가지는 질환이고, 중심와에 시세포가 잔뜩 몰려 있기 때문에 저시력재활을 해도 별로 잘 보이지는 않는 경우가 많다.

중심 외 부분을 쓰면 어느 정도 보이게 된다. 아이들은 스스로 알아서 중심 외 부분으로 본다. 째려보는 것 같은 방식으로 보면 어느 정도 보이는 것이다. 어른들에게는 중심 외 부분으로 보게 교육하고, 그 다음에 확대경의 도움을 받도록 교육한다. 

- 레베르 유전성 시신경병증 환자는 어떻게 일상 관리를 하는 게 권고되나?

가장 중요한 것은 금연이다. 이 병의 대표적인 위험인자가 흡연이다. 환자한테 금연이 굉장히 중요하다고 알려주고, 흡연 환자라면 금연클리닉을 가게 한다. 간접 흡연도 피해야 한다. 금주도 필요하다. 

또 다른 중요한 것이 있다. 약들 중 시신경에 해로울 수 있는 약이 꽤 있기 때문에 한 달 이상 복용할 약이면 반드시 주치의와 상담 후 복용해야 한다는 것이다. 결핵약인 에탐부톨 등이나 감염질환으로 투약하는 항생제 성분, 기타 여러 약들이 이 병의 위험인자가 될 수 있다. 실제 진료 환자 중 3명이 에탐부톨을 복용 뒤 시력이 떨어지기 시작했다. 

- 레베르 유전성 시신경병증을 앓는 환우와 가족에게 마지막으로 하고 싶은 말이 있다면?

아직 이 병은 뾰족한 치료가 없다. 인생 화두이자 소원 중 하나가 죽기 전 환우와 가족들에게 희망적 소식을 전하는 것이다. 그래서 미토콘드리아질환 연구를 한다고 하는 연구진들이 있으면 최대한 도와주려고 한다. 

결국은 유전자치료가 이 질환의 해답이 되지 않을까 싶다. 이 치료가 계속 발전하고 있으니 희망을 잃지 않았으면 좋겠다.