폐암치료제 '타그리소'는 국내 가장 많은 폐암 유전자변이인 'EGFR 변이'를 표적한 3세대 표적항암제다. 타그리소(성분명 오시머티닙)는 국내에서 2016년 식품의약품안전처의 허가를 획득했고, 2018년에는 가장 절박한 4기 EGFR 변이 폐암 환자에게 1차 치료제로 쓸 수 있게 허가가 확대됐다.

하지만 국내 4기 EGFR 변이 폐암 환자에게 타그리소는 여전히 쓰기 어려운 약제다. 국내 허가 5년이 지난 지금까지 건강보험 급여가 이뤄지지 않았기 때문이다. 올해 3월 국내 급여 첫 관문인 건강보험심사평가원 암질환심의위원회를 통과했지만, 아직 3개의 급여 관문이 남아 있다. 

한 달(4주 기준)에 600만원이 넘는 치료비를 감당할 수 없는 4기 폐암 환자에게 타그리소는 여전히 그림의 떡인 셈이다. 갑상선암을 제외했을 때 국내 발생률 1위이자 암 사망 원인 1위 암인 폐암 치료에서 타그리소 급여가 시급한 이유와 함께 폐암 치료의 현재와 미래에 대해 강남세브란스병원 종양내과 이서영 교수를 만나 들어봤다. 

- 폐암은 국내 암 사망원인 1위 암이다. 의학 기술이 발전하고 혁신적인 치료제가 활발히 개발되고 있는데도 폐암의 사망률이 높은 이유는 무엇인가?

폐암은 진단 시 뇌를 같이 스크리닝하는 것을 원칙으로 삼을 만큼 뇌로 전이가 많이 되는 암이다. 전체 폐암의 30%까지 뇌전이가 있고, 특히 EGFR 변이가 있는 경우에는 50% 이상이 뇌전이를 동반한다고 본다. 뇌전이는 다른 기관으로의 전이와 다르게 봐야 한다.

뇌전이가 되면 뇌에 도달하는 약물투과성이 떨어져 치료가 어려운 경우가 많고, 두개골 내 한정된 공간에 전이암이 생겨서 뇌압이 올라가면 여러 가지 합병증이 발생하게 된다. 이 같은 합병증으로 기능적인 저하, 마비 등을 유발하는 것이 폐암의 예후에 좋지 않은 것과 밀접하게 연관이 있고, 폐암의 높은 사망률과 연관이 있을 것으로 생각한다.

더불어 폐암은 흡연과 관련한 부분이 상당히 많은데, 흡연성 폐암 환자는 기저질환으로 만성폐쇄성폐질환 등의 위험도 높다. 이런 질환이 같이 있으면 폐렴 등의 합병증 위험이 높아 폐암 사망률을 높이게 된다. 또 최근 표적항암제나 면역항암제를 많이 사용하는데, 이러한 치료제들도 결국 내성이 발생한다. 내성이 한 번 생기면 그 다음에는 더 빠르게 생기는 식으로 점점 악화되면서 안 좋아지는 경우도 많다.

또 다른 원인 중 하나는 폐암이 대부분 진행된 상태에서 발견되고 있다는 점이다. 유방암은 만져지고, 위암이나 대장암은 국가암검진 프로그램을 통해 발견되는 경우가 많다. 하지만 폐암 국가암검진은 흡연력이 있는 환자만 대상으로 한다. 때문에 비흡연자에서 생기는 폐암은 더 늦게 발견되는 경우가 상대적으로 많다. 그래서 비흡연 폐암 환자는 암이 진행된 상태에서 대부분 발견되므로 사망률이 높다고 할 수 있다.

마지막으로 폐암은 재발이 잦다. 같은 폐암이라도 EGFR 변이 여부 등 굉장히 다양한 그룹이 있지만, 보통 1기 폐암은 30~40%, 2기 폐암은 40~50%, 3기 폐암은 많게는 70%까지 재발한다. 따라서 초기에 진단돼도 폐암은 안심할 수 없고 계속 추적관찰이 필요한 암이라는 점 등이 폐암이 예후가 좋지 않은 것과 관련 있다고 생각한다.

- 현재 국내 폐암 치료는 1기에서 4기까지 어떻게 이뤄지고 있나?

1기는 보통 수술하면 치료가 끝나는 경우가 많다. 혹 환자의 폐기능이 좋지 않거나 심장에 문제가 있는 등 동반 질환이 있어서 수술이 어려운 때는 방사선치료만으로 수술을 대체할 수 있는 등 국소치료만으로 치료가 가능하다.

2기는 수술 등 근치적 목적의 치료 후 후속치료로 재발 방지 목적의 항암치료나 면역항암제, 표적항암제 등을 쓴다. 반대로, 수술을 바로 했을 때 깔끔한 절제가 어려우면 항암치료나 방사선치료, 면역항암제 투약을 먼저 하고 나중에 수술하기도 한다.

3기는 치료가 가장 복잡한데, 수술이 가능하면 수술 전 약물치료를 한 뒤 수술하고, 그 다음 후속치료를 하기도 한다. 만약 구조나 위치 등 여러 가지 기술 상 문제로 수술이 어렵거나 수술 합병증이 너무 크면 항암방사선치료만으로 수술에 가까운 효과를 얻을 수도 있다.

또 항암방사선치료 후 면역항암제를 사용하면 항암방사선치료만 했을 때보다 생존율이 훨씬 높다. 면역항암제를 쓰지 않았을 때보다 사망 위험을 30% 정도, 병이 나빠지거나 재발할 위험은 거의 50% 낮추는 것으로 알려져 있는데, 보통 3기라고 하면 거의 70%가 재발한다고 생각하기 때문에 굉장히 좋은 효과를 보인다고 할 수 있다.

4기는 표적치료가 가능한 표적이 있는지를 먼저 확인하고, 표적이 있는 경우 표적치료를 대부분 먼저 쓴다. 그렇지 않으면 면역항암제 사용을 위해 PD-L1 등을 확인하거나 세포독성항암제를 같이 사용하는 경우가 많다.

- 언제 폐암이 발견되느냐에 따라서 폐암 치료에 대한 고려 사항이 다를 것이라고 생각한다.

진단 시 4기 폐암 환자는 원칙적으로 완치가 불가능한 상태이기 때문에, 치료 목적은 주로 기대 여명을 늘리면서 삶의 질을 좋게 하고, 암으로 인해 발생할 수 있는 여러 가지 증상을 완화시키는 것에 있다.

반면 1~3기 환자는 완치를 생각하고 치료하기 때문에 지금 하는 치료가 이후의 삶의 불편감을 초래하지 않을지 생각하지 않을 수 없다. 예를 들어 보조 항암요법, 즉 수술 이후에 재발 방지를 위해 항암제를 쓰더라도 그것이 나중에 얼마나 도움이 될지, 얼마나 재발률을 낮출지를 항암 합병증과 비교해 신중하게 고려해야 한다.

환자는 이미 수술을 통해 치료가 된 상태이기 때문에 보조 항암요법을 하다가 환자의 상태가 나빠지는 것은 최대한 피해야 한다. 결국에는 환자가 얼마나 견딜 수 있는가, 환자의 삶의 질에 얼마나 영향을 받는가 등을 잘 봐야 한다.

- 전체 폐암의 80~85%를 차지하는 '비소세포폐암'에서 가장 흔한 유전자 변이는 EGFR로 아는데, 실제 국내에서 어느 정도 차지하는가?

EGFR 변이는 아시아에서 선암의 40~55%를 차지하는 것으로 보고되고 있다. 비소세포폐암의 약 70%가 선암이라고 보면 전체 비소세포폐암 중 약 30~40%가 EGFR 변이가 있는 것이다.

- 또 EGFR은 총 28개의 엑손으로 이뤄져 있는데, EGFR 변이 비소세포폐암의 약 90%가 엑손 19 결손이나 엑손 21 변이에 의해 발병한다. EGFR 엑손 19 결손, 엑손 21 변이는 'EGFR 타이로신 키나아제 억제제(TKI)'에 비교적 민감한 편으로 알려져 있다. 기존 치료와 어떤 차이를 내나?

EGFR-TKI는 이전에 썼던 1, 2세대 약제와 타그리소 등 3세대 약제가 있다. 1, 2세대 약제가 처음 개발됐을 때는 결국 기존의 표준치료였던 세포독성항암제와 비교해 임상시험 결과가 나왔는데, EGFR 변이가 있는 환자가 세포독성항암제를 썼을 때 질병이 진행되지 않고 유지된 기간이 6개월 정도였다면 표적항암제로 치료함으로써 10개월에서 1년 가까이 질병의 진행 없이 유지가 됐다.

여기서 중요한 점은 표적치료제를 사용할 경우 세포독성항암제처럼 메스껍고 구토를 하거나 면역력이 떨어져 합병증으로 입원해야 되는 부작용이 없었다는 것이다. 표적항암제라는 것은 곧 표적만 공격하기 때문에 다른 정상세포에는 이상을 일으키지 않고 부작용이 적어 삶의 질을 좋게 한다는 것이 가장 획기적이었다.

그런데 1, 2세대 약제는 약 1년이 안 돼서 50% 정도가 T790M이라는 돌연변이가 새로 생겨 저항성이 유발되는데 이에 대한 치료 약제를 개발한 것이 3세대 EGFR-TKI다. 3세대 EGFR-TKI의 특징은 뇌 투과율이 좋아 폐암에서 잦은 뇌전이 면에서 효과가 좋고, 기존의 엑손 19 결손이나 엑손 21 변이에는 당연히 효과가 있으면서 T790M 변이에까지 효과가 있다. 즉, 더 광범위한 범위의 변이를 커버하는 새로운 약이다.

이런 약제들은 당연히 이전의 세포독성항암제에 비해서도 유지되는 기간도 훨씬 길어서 평균적으로 약 18개월에서 길게는 20개월까지 유지된다고 보고 있다. 세포독성항암제에 비해 거의 3배, 기존 1, 2세대 약에 비해서도 1.5배~2배 정도 되는 기간이 유지되는 것이다.

- 국내 폐암 치료환경에서 현재 미충족 의료 수요가 가장 큰 것은 무엇인가?

지금은 당연히 보험이 안 되는 것이 미충족 의료 수요가 가장 큰 부분이다. 폐암에서는 가장 많은 EGFR 돌연변이 암 환자들을 대상으로 3세대 표적항암제가 보험이 안 된다는 것 자체가 여태까지 가장 큰 미충족 수요라고 생각한다. 이외에도 아예 허가가 안 된 표적항암제들이 굉장한 허들로 작용하고 있는 것 같다.

- 지난 3월 EGFR변이 비소세포폐암 4기 환자에게 EGFR-TKI제제 '타그리소'의 1차 치료가 암질환심의위원회를 국내 허가 5년만에 통과했다. 1차 치료 급여가 너무 늦어지고 있다는 지적이 많은데, 의료 현장에서 환자들은 어떤 상황인가.

타그리소로 1차 치료를 하는 4기 폐암 환자들은 '언제 보험이 되느냐'는 얘기를 굉장히 많이 한다. 최근에 치료를 시작한 환자들은 곧 보험이 될 것으로 생각하고 타그리소 치료를 시작한 경우도 있다.

- 타그리소 1차 치료 급여가 됐을 때, 사용 가능한 환자들이 증가하면 국내 폐암 치료 성적 등 전반에 있어 어떤 변화가 나타날 것으로 보는가? 또 타그리소로 1차 치료를 이미 활발히 하고 있는 국가에서는 어떤 변화들이 보이나?

타그리소와 1세대 EGFR-TKI를 비교한 임상시험에서 생존 기간 자체가 전체 환자 기준으로 타그리소 38.6개월, 1세대 EGFR-TKI 31.8개월로 타그리소는 3년 이상의 생존을 증명했다. 각 나라에서도 타그리소 데이터들이 나오고 있는데, 대부분 1세대 EGFR-TKI에 비해 향상된 생존율을 일관적으로 보여주고 있기 때문에 그 효과에 대해 의심할 여지는 없다고 생각한다.

사실 임상시험에서는 어느 정도 통제된 환자들만 참여하는데 임상시험의 데이터가 실제 사용 현장에서도 증명됐다는 것은 굉장히 중요하다. 또한, 처음부터 타그리소를 쓰면 워낙 뇌 투과율이 좋기 때문에 생존 기간 연장뿐만 아니라 삶의 질도 급격하게 좋아지는 부분이 분명히 있을 것으로 생각한다.

- 폐암 데이터에서 다른 나라의 뇌전이나 재발과 관련한 데이터 중 의미 있었던 데이터가 있는가?

임상연구 자료를 보면 뇌전이가 있는 환자가 뇌전이가 없는 환자보다 당연히 생존 기간 자체가 짧다. 그렇지만 뇌전이 환자 등 모두 종합해서 봤을 때 1세대 EGFR-TKI를 쓴 환자보다 타그리소를 쓴 환자에서 훨씬 더 좋은 생존 기간을 보여줬다.

- 국내 폐암 치료 환경에서 현재 보험은 안 되지만 의료진으로서 폐암 환자에게 추천할 수밖에 없는 약도 있을 것 같다. 어떤 것이 있나?

EGFR 변이 비소세포폐암으로 처음 진단된 4기 환자에서 허가 범위 내 사용 가능한 약제는 타그리소 밖에 없기 때문에 타그리소를 추천하는 상황이다. 비용 문제 때문에 타그리소 치료 선택 여부는 모두 환자의 몫인데, 최근에는 보험이 될 가능성 때문에 적극적으로 치료를 원하는 환자들도 있다.

또 하나는 타그리소가 워낙 뇌 투과율이 기존 1, 2세대에 비해 좋다는 것이 증명되면서 뇌전이가 있는 환자들에게는 예전부터 보험과 상관없이 많이 처방하고 있다. 결국 1, 2세대 치료제와 3세대 치료제의 큰 차이 중 하나가 뇌 투과력이기 때문이다. 뇌나 척수에 병변이 있는 환자들은 마비, 경련 등 바로 삶의 질과 연결되는 문제가 발생할 가능성이 높은데, 3세대 치료제는 이에 대해 가장 효과적이기 때문에 적극적으로 권하고 있다.

실제 폐암 1기 환자로 수술 뒤 완치됐는데, 거의 6년만에 뇌전이로 재발한 환자가 있었다. 처음에는 재발인지도 몰랐고 경련을 해 병원에 와서 뇌전이로 진단됐는데 환자의 컨디션이 너무 떨어지고 경련 때문에 거동도 많이 불편해 방사선치료도 하기 어려운 상황이었다. EGFR 유전자 변이를 확인하고 타그리소 치료를 시작했는데 거의 2주 정도 만에 굉장히 드라마틱하게 병변이 호전되고 컨디션도 많이 좋아졌다. 환자는 약 비용으로 고민을 많이 했지만 타그리소 치료가 최선이었고, 이후 결과가 좋았다.

사실 3세대 표적항암제인 타그리소가 아니면 방사선치료 없이 이 정도까지 드라마틱한 반응이 있기는 어렵다. 이런 환자들의 예는 어떻게 보면 타그리소가 빨리 보험이 되어야 하는 이유라는 생각이 들고, 특히 뇌전이가 심한 환자들에게는 더욱 약을 권하는 이유가 되는 것 같다.

- 비소세포폐암의 표적항암제가 여러 가지 개발돼 있는데, 이런 표적항암제가 국내 폐암 치료 성적에 실제 영향을 미치는 요인은 무엇이라고 보는가?

표적항암제는 여러 가지가 있는데 우리나라에서 어떤 약이 허가돼 있고, 어떤 약이 보험이 되는지가 국내 폐암 치료 성적에 영향을 미칠 것으로 생각한다. 국내 허가·보험이 되는 것이 있고, 허가는 됐지만 보험이 안 되는 것도 있으며, 허가조차 안 된 것도 있다.

허가도 되고 보험도 되는 대표적인 변이는 EGFR 돌연변이나 ALK 융합, ROS1 융합, BRAF 돌연변이 등이 허가도 되고 보험도 된 상황이다. 그리고 NTRK 유전자 융합은 다양한 고형암에서 발견되고 폐암에서도 종종 발견되는데 이 융합의 경우도 표적항암제가 보험이 된다.

허가는 됐지만 보험이 아직 안 되는 그룹은 KRAS G12C 돌연변이, RET 융합, MET 엑손 14번 스키핑 돌연변이들이 있다. 아예 허가도 안 되고 보험도 안 되는 그룹은 HER2 돌연변이에 대한 약들인데, 유방암이나 위암에서는 허가가 되고 보험을 앞두고 있는 걸로 알고 있기 때문에 폐암에서도 곧 허가가 될 것으로 기대한다.

어떤 암이든 간에 미국이나 유럽의 허가와 우리나라의 허가 사이에 괴리가 있고 허가와 보험은 더 많은 괴리가 있기 때문에 그런 부분이 가장 현실적인 미충족 수요라는 생각이 든다. 타그리소의 경우도 EGFR 환자에서 세계적으로는 이미 표준치료가 됐는데, 우리나라에서는 허가는 됐지만 보험이 아직 안 돼 괴리감이 굉장히 있다.

- 우리나라는 폐암 치료에서 글로벌 표준치료를 따라가지 못하는 상황인가?

EGFR 부분은 그렇지만, 사실 표적이 없는 환자들에서 면역항암제와 세포독성항암제를 조합하는 1차 치료의 경우는 키트루다가 작년 3월에 이미 보험이 됐기 때문에 그런 부분은 잘 따라가고 있다고 볼 수 있다. 아무래도 보험의 영향이 굉장히 큰 부분이라는 생각이 들고 각 나라마다 상황이 너무 다르다.

- 최근 폐암 치료의 글로벌 주요 이슈는 무엇인가.

표적항암제나 면역항암제에 대한 저항성이 이슈이며, 이것을 어떻게 극복할 것인가에 대한 전략이 임상시험과 기초 연구에서도 화두가 되는 것 같다. 그래서 단일 표적항암제나 면역항암제의 내성을 극복하기 위해 다른 약들을 같이 조합해서 사용하는 등의 전략이 많이 시도되고 있고, 이런 전략을 시도했을 때 대부분 예전보다 질병이 진행하지 않고 유지되는 기간이 더 연장되고 있다.

하지만 항상 약을 조합할 때는 조심해야 하는데, 결국 약이 늘어나면 아무래도 합병증이 늘어날 수밖에 없기 때문이다. 하나의 약으로 잘 유지를 하는 것이 맞는지, 부작용이 심하더라도 처음에 여러 가지 약을 조합하는 것이 더 좋은지는 임상시험을 통해 비교하고 데이터를 얻어서 근거를 확보해서 사용해야 하는 상황이다.

EGFR 변이의 경우 1, 2세대 EGFR-TKI를 쓰다 보면 50%의 환자에서 T790M 변이가 발견돼서 그 이후에 약이 개발된 것이고, 3세대 EGFR-TKI는 T790M처럼 50%를 차지하는 변이는 없고 굉장히 다양하게 조금씩 여러 가지 저항성이 생긴다. EGFR 유전자의 추가 돌연변이가 생기는 경우도 있고, 다른 유전자 돌연변이나 융합 등 여러 가지 변화가 생기면서 저항성이 생기는 경우도 있다.

이런 것은 이미 실험적인 데이터로 증명됐고 또 저항성이 생긴 환자의 여러 가지 데이터에서 증명이 돼 그 저항성에 대해 치료를 하나씩 하는 것이다. 현재는 다른 유전자에서 저항성이 생겼으면 해당 유전자를 타깃하는 표적항암제를 같이 투여하는 식의 접근 방식을 주로 하고 있다.

- 타그리소를 표준치료로 쓰는 다른 나라에서는 이미 T790M이 발견되지 않는 상황인가?

타그리소가 T790M을 타깃하기 때문에 이미 효과가 있는 부분이라 내성 기전으로 생길 수가 없다. 향후 3세대 EGFR-TKI가 1차 치료로 자리를 잡으면 앞으로는 T790M이라는 것이 의미가 없어지는 상황이 될 것이다.

- 앞으로 폐암 치료는 어떤 방향으로 발전할 것으로 보는가?

현재 표적들이 쏟아져 나오고 있고 그에 대한 약제도 개발되고 있기 때문에 지금은 표적 하나하나를 검사하고 있지만 앞으로는 차세대염기서열분석(Next Generation Sequencing, NGS) 검사를 통해 한 번에 표적을 확인하고 그 결과에 따라 처음부터 표적치료가 가능하면 표적항암제로 치료하고, 그렇지 않은 경우 면역항암제로 치료하는 시대가 오지 않을까 생각한다.

여기서 조금 더 발전한다면 조직검사를 하지 않아도 채혈검사만으로도 진단을 바로 할 수 있는 시대가 오지 않을까 생각하고 있다. 현재도 불가능하진 않지만, 세포의 형태 등 액체생검으로 확인하기 어려운 부분이 있기 때문에 아직은 조직검사가 필연적으로 필요한 상황이다. 비용 문제도 있기 때문에 조금 더 보급이 되고 비용이 절감돼야 더 많은 환자들이 혜택을 보게 될 것 같다.