담도암은 간에서 만들어진 소화액 담즙이 십이지장으로 가는 길을 따라 생긴 모든 암을 통칭한다. 이런 까닭에 간 내부에 담도암(간내담도암)이 생길 수 있고, 간 밖에도 담도암(간외담도암)이 생길 수 있다. 간외담도암은 또 4개의 암으로 쪼개진다. 왼쪽 간의 담도와 오른쪽 간의 담도가 합쳐지는 간문부에 생긴 '간문부담도암'과 그 아래로 하나의 담도로 이뤄진 총담관에 생긴 '총담관암', 담즙을 보관하는 담낭에 생긴 '담낭암', 담도와 십이지장이 만나는 바터팽대부에 생긴 '바터팽대부암'이 그것이다. 

담도암은 암이 기원한 위치에 따라 발생 원인이 조금 다른 것으로 알려져 있다. 담도암은 위암·대장암 같은 다른 소화기암과 달리 이질적인 암들이 모여있는 셈인데, 이제껏 담도암의 항암치료 접근은 암이 기원한 위치와 상관 없이 거의 동일했다. 여기에 더해 담도암은 항암치료 옵션도 다양하지 않았기 때문에  담도암 치료 성적은 사실 좋지 않았다. 지난해 말 발표된 국가암등록통계에 따르면, 2018~2022년 담도암 5년 상대 생존율(완치율)은 29.4%에 불과하다. 

그런데 최근 담도암 치료에 새로운 바람이 불고 있다. 불일치 복구 결함(mismatch repair deficient, dMMR)이나 고빈도-현미부수체 불안정성(microsatellite instability high, MSI-H) 유전자 변이 암에 쓰이는 면역항암제와 특정 유전자 변이에 쓰이는 표적치료제가 담도암에 도입돼 암종 불문 치료(Tumor-agnostic Therapy) 접근이 담도암의 새로운 돌파구로 등장한 것이다. 담도암 명의 삼성서울병원 혈액종양내과 박준오 교수(대한종양내과학회 이사장)를 만나 변화된 담도암 치료에 대해 들어봤다. 

- 우리나라는 담도암 발생률이 세계 1, 2위를 다툰다고 할 만큼 담도암 환자가 많은 것으로 안다. 이처럼 국내 담도암 환자가 많이 발생하는 이유는 무엇이고, 담도암 환자가 조금씩 계속 늘고 있는데 그 이유를 무엇으로 보나?

담도암은 아시아 지역에 좀 많은 암이다. 국내에서 8~9위(담도암 2022년 발생자 수 7,848명 10대 다발암 중 9위, 갑상선암 제외 시 8위/자료 출처 국가암등록통계) 정도의 발생자 수를 보이는 암으로 대장암, 폐암, 위암 등에 비해 아주 호발하는 암은 아니다. 국내 담도암 환자가 느는 이유는 여러가지다. 전체 암 발생에 영향을 미치는 인구 고령화 외에도 담도암은 유전적 요인과 환경적 요인, 대사성질환 등 여러 요인이 복합적으로 암 발생에 영향을 끼치기 때문에 이런 것들이 다 작용했다고 본다.   

원발성담즙성경화증 같은 선천적 질환을 비롯해 린치증후군(Lynch Syndrome) 같은 유전성 암 증후군 환자는 담도암 위험이 높다. 원발성담즙성경화증은 서양에 더 발생 위험이 높고 담도암의 유전적 요인도 동양보다 서양에 더 많은 것으로 알려져 있기는 하지만 국내 환자에게도 담도암 위험이 올라간다. 또 우리나라는 간암 환자가 많은데, 간암 위험 요인인 B형간염·C형간염·지방간도 담도암 위험인자이고, 대사증후군, 당뇨병 같은 대사성질환도 담도암과 역학적으로 관련 있다.

섬진강 유역에 많은 기생충 감염으로 인한 담도암은 과거 꽤 많았는데 한국기생충박멸협회(현 한국건강관리협회)의 활동과 민물고기를 날로 안 먹는 식습관 등이 확산되면서 간흡충감염 등으로 인한 담도암은 많이 줄었다. 하지만 대사증후군, 비만, 당뇨병, 담석, 지방간염 같은 대사 질환 관련 2차적 담도암 요인이 늘면서 국내 담도암 발생에 영향을 미치고 있다. 우리 몸에 만성염증을 일으키는 요인들이 담도암 발생 원인인데, 이같은 요인이 국내 늘면서 담도암 발생에도 영향을 주는 것이다.        

- 담도계암은 '간내담도암'과 '간외담도암'으로 크게 나누고, 간외담도암은 간문부 담도암, 총담관암, 담낭암, 바터팽대부암 등으로 나뉜다. 담도암은 암 위치에 따라 발생 원인을 조금 다르게 생각하지만, 실제 담도암 환자를 이처럼 세세히 구분하지 않는 것 같다. 

담도암 중 특히 바터팽대부암은 논쟁적인 부분이 많다. 바터팽대부암은 발생 기원으로 보면 위장관에 가까울 수 있고, 다른 담도암과 유전자 변이 등 발생 원인도 다르고 예후도 다르다. 서양에서는 바터팽대부암을 위장관암에 포함시켜 치료하는데, 아시아에서는 담도암에 끼워넣어 치료한다. 이처럼 하는 이유는 현재 항암치료가 담도암의 위치에 따라 많이 달라지지 않기 때문이다. 

하지만 최근 담도암에 유전자검사를 많이 하고, 담도암의 암 발생 위치에 따라 유전자 변이들이 조금씩 다른 것을 확인하게 되면서 이들이 완전히 똑같은 병은 아니라고 생각은 하고 있다. 바터팽대부암만이 아니라 전반적으로 간내담도암과 간외담도암의 유전자 변이의 종류가 좀 다르고, 또 담즙이 지나는 길인 담도에 생기는 암과 담즙을 저장하는 담낭에 생기는 암의 유전자 변이도 조금 다르다. 

- 담도암은 조기 발견이 잘 안 되는 암의 하나로 꼽힌다. 현재 수술 가능 상태로 조기 발견된 담도암 환자들은 전체 담도암 중 어느 정도이며, 주로 어떤 경로로 조기에 발견되나?

현재 수술 가능 상태로 조기 발견되는 담도암 환자는 많이 잡아야 전체 담도암의 3분의 1 수준이다. 담도암은 병원에서 일반적으로 하는 검사로 발견할 수 없는 암이기 때문에 조기 발견 비율이 높지 않다. 건강검진센터에서 루틴하게 하는 CA19-9가 담도암 바이오 마커이기는 한데, 비특이적이어서 사실 조기 진단은 거의 불가능하다. 현재 대부분의 수술 가능 담도암 환자는 건강검진을 하다가 우연히 진단되거나, 암 위치가 담즙 흐름을 막아 조기에 황달이 나타나면서 빠르게 발견된다.  

- 담도암은 초기일 때 특징적 증상이 없고 암이 꽤 커져서 담도가 막혀 담즙 배출에 문제가 생긴 뒤에야 황달이 나타나 진단되는데, 담도암을 조기 발견할 방안은 없는 것인가?

암검진에서 조기 진단은 생존기간이 늘어나야 의미가 있는데, 위암과 대장암의 내시경검사처럼 리드타임 편향(조기 진단으로 실제 생존기간보다 길게 사는 것처럼 보이는 착시현상)이 없이 비용효과적인 조기 진단법이 담도암에는 현재 없다. 다만 과거에는 담도암이 의심될 때 위치 상 접근이 어려워 조직검사를 하지 못해 담도암을 진단하지 못했던 경우들이 있었는데, 진단 기술이 요즘은 많이 발전해 이런 환자에서 담도암을 빠르게 진단하는 경우들이 분명 있기는 하다.   

- 담도암 '5년 생존율'은 수술이 가능한 환자에서 52.1%, 국소 전이된 환자에서 34.1%, 다른 장기로 전이된 환자에서 2.8%에 불과하다. 전체 암에서 볼 때는 치료성적이 낮지만, 그간 치료성적에 개선이 전혀 없던 암은 아닌 것 같다. 담도암 5년 상대생존율은 1993~1995년 18.7%, 1996~2000년 20.7%, 2011~2015년 28.8%, 2016~2020년 29.0%로 개선을 보였는데, 그 요인은 무엇인가?

과거보다 건강검진이 활성화되면서 수술할 수 있는 단계에서 발견되는 담도암 환자가 늘었다. 또 2010년 젬시타빈, 시스플라틴(GemCis, 젬시스) 병용요법이 도입되면서 항암치료 기술이 개선된 것도 영향을 미쳤을 것이라고 생각한다. 하지만 담도암은 간암, 췌장암과 함께 개선이 잘 안 되는 암으로 꼽힌다. 재발을 많이 하기 때문에 담도암 수술 뒤 연구도 다른 암과 달리 2년 무병생존율을 따진다. 사실 2년 동안 재발하지 않을 확률이 50% 넘으면 꽤 높은 수준일만큼 담도암은 재발 위험이 높다.      

- 수술 가능한 담도암 환자는 어떻게 치료하나? 

수술이 가능하면 우선 수술부터 한다. 간내담도암과 담낭암은 담도암 수술 중 비교적 간단한 수술인데, 이외의 간외담도암은 췌장암만큼 큰 수술이다. 담도암은 재발이 잦기 때문에 충분히 마진을 두고 떼어내야 하기 때문에 주변 장기를 같이 절제하는 경우가 많다. 비교적 간단한 담낭암 수술의 경우에도 간 일부를 같이 절제하고, 주변의 임파선도 다 절제한다. 수술한 담도암 환자 중 암이 조금 남았거나 임파선 전이가 많았으면 추가적으로 항암치료를 한다.

- 폐암, 간암 등 여러 암종은 암수술할 때 절제 범위를 줄이려는 시도를 최근 많이 한다. 담도암 수술에도 그런 시도가 이뤄지고 있나?

그렇지 않다. 담도암은 재발이 잦은 데다 아직 생존율도 낮기 때문이다. 

- 최근에는 유방암, 폐암 등에서 선행항암치료를 통해 암 치료성적을 높이는 경우가 많은데, 담도암도 다른 암종처럼 수술 전 선행항암치료의 효과를 기대볼 수 있는 암인가?

담도암에서 선행항암치료 효과는 연구를 통해 입증된 것이 없다. 현재는 담도암 환자의 케이스에 따라 항암치료 효과가 높아서 수술이 가능해진 환자에게 수술을 하기는 한다. 담도암 덩어리가 너무 크거나 혈관에 담도암이 있으면 보통 수술을 못하는데, 간내담도암이나 담낭암의 경우는 항암치료를 통해 크기가 충분히 줄어들면 수술을 하는 경우가 간혹 있다. 다학제진료를 통해 여러 진료과 의료진이 환자 상태를 보면서 치료 의견을 내기 때문에 가능한 것이다. 

또 항암치료를 통해 특히 수술 가능한 상태로 암이 줄어드는 담도암 환자 중에는 우리가 아는 특정 항암제에 굉장히 반응을 잘 보이는 유전적 변이를 갖고 있는 환자들이 많다. 예전에는 잘 몰랐지만 담도암 환자에게 유전자검사를 많이 하게 되면서 특정 유전자 변이가 있는 담도암 환자에게 그에 맞는 치료제를 쓰는데, 이때는 항암치료가 확실히 잘 듣는다.   

- 담도암 환자들에게 유전자검사는 이제 일반적인 검사가 된 것인가?

미국이나 유럽 암학회 담도암 가이드라인도 그렇고, 국내 담도암 가이드라인도 환자에게 유전자검사를 현재 권한다. 삼성서울병원도 담도암 환자에게 루틴하게 유전자검사를 한다. 1차 치료로 젬시스요법이나, 젬시스요법에 임핀지(성분명 더발루맙, PDL1 면역항암제)나 키트루다(성분명 펨브로리주맙, PD1 면역항암제)를 더하는 1차 치료에 실패한 담도암 환자의 현재 치료 원칙은 유전자 변이가 나온 경우 그 변이에 맞는 치료를 하거나 그 변이에 맞는 신약 임상시험에 참여하는 게 가장 우선된다.

- 유전자검사를 했을 때 특정 변이가 안 나오는 담도암 환자가 현재는 70~80% 정도 되는 것으로 아는데, 이런 환자들은 급여 치료인 '젬시스요법'이나 비급여 치료인 '면역항암제와 젬시스요법'을 더한 1차 항암치료에 실패한 뒤 어떻게 치료하나?

유전자 변이가 안 나온 담도암 환자는 2차 항암치료로 폴폭스요법(FOLFOX요법, 5-FU+류코보린+옥살리플라틴)이나 췌장암에 쓰는 나폴리요법(NAPOLI요법, 5-FU+류코보린+오니바이드)을 쓰고 있다. 

- 담도암 1차 치료법으로 면역항암제 '임핀지'나 '키트루다'를 젬시스요법과 병용하는 치료는 현재 급여가 안 되고 있어서 환자의 경제력 등에 따라 치료 편차가 클 것 같다. 지난 2022년 임핀지가 담도암 치료에 도입됐는데, 이후 국내 담도암에서 어떤 변화가 보이고 있나?

면역항암제를 병용하면서 2년 이상 사는 담도암 환자들이 꽤 많아졌다. 실제 임핀지 글로벌임상연구나 키트루다 글로벌임상연구에 따르면, 담도암 환자의 1년 생존율이 50% 조금 넘고, 2년 생존율이 30~35% 정도된다. 수술 불가 담도암 환자의 10명 중 3명은 2년 넘게 살게 됐다는 이야기로, 예전에 비해 담도암 환자의 생존기간이 꽤 길어진 것이다. 하지만 젬시스요법을 쓰면 이전과 같은 결과가 나온다(전체 생존기간 젬시스요법 11.7개월/임핀지+젬시스요법 12.8개월/키트루다+젬시스요법 12.7개월). 

- 담도암 치료 기술은 좋아졌지만, 국내 담도암 환자들이 실질적으로 혜택을 받기는 어려운 상황인 것 같다. 지난해 유전자검사인 NGS(차세대염기서열분석) 검사에 대한 환자 본인 부담금이 폐암을 제외한 대부분의 암종에서 기존 50%에서 80%로 늘어난 것이나, 담도암 1차 치료에  급여 면역항암제가 없고, 담도암 2차 치료에서도 유전자 표적이 발견됐다고 해도 허가된 약제가 없는 경우도 있고, 허가가 됐어도 급여 치료가 가능한 약제가 없어 치료 장벽이 높은 것 같다. 

요즘은 암종이 아니라 유전자별로 약제를 허가하기도 하는데, 그 최초의 약이 MSI-H나 dMMR 종양 약제로 허가된 '키트루다'이다. 최근 암 연구 트렌드 중 하나는 암종과 상관 없이 특정 타깃 유전자에 맞춰 표적치료제나 면역치료제를 시도하는 '바스켓 연구(Basket Trial)'다. 바스켓 연구는 요즘 핫한 암종 불문 치료(Tumor-agnostic Therapy) 접근의 기반이 되는 연구로, 실제 담도암도 포함되는 연구들이 굉장히 많다. 때문에 담도암 환자에게 NGS 검사가 굉장히 중요해졌다.

담도암에서 유전자검사가 활성화돼 적극적인 치료가 이뤄질 수 있게 제도적으로 좀 풀어줘야 한다. 또 담도암 1차 항암치료는 면역항암제를 병용한 젬시스요법이 표준치료인데, 지금은 급여 적용이 안 된다. 임핀지는 얼마 전 급여 1차 관문을 넘었지만, 앞으로 담도암 환자에게 급여가 이뤄지기까지 한참 걸릴 것으로 보인다. 담도암 1차 요법에서 면역항암제 병용치료가 가능하게 임핀지든, 키트루다든 하나라도 하루 빨리 급여가 이뤄졌으면 좋겠다.

또 담도암에서 유전자 변이 관련 약들이 최근 몇 년 사이 꽤 많아졌는데, 일부는 국내 허가된 것도 있지만 아닌 약제도 있다.  이 중에는 국내 허가가 나있지만 담도암에는 허가가 안 된 치료제도 있다. HER2 표적치료제가 대표적인데, HER2 유전자 변이도 담도암 환자에게 나오는 치료 표적 중 하나인데, 허가 사항이 없어 현재 허가 초가 요법으로 쓰고 있다. 또 2차 치료에서 IDH1 유전자 변이 약제 '이보시데닙', FGFR2 유전자융합 약제 '페미가티닙' 등 허가된 약제들이 있지만, 아직 급여 약제는 없다. 담도암 환자의 치료 접근성이 개선돼 환자의 생존기간을 조금이라도 더 늘릴 수 있었으면 한다. 

- 담도암일 때 황달 조절이 굉장히 중요한 것으로 아는데, 왜 그런가? 실제 환자들이 항암치료 중 황달이 생겼을 때 어떻게 해야 하나?

간에서 만들어진 담즙은 담도를 통해 담낭에 잠깐 모였다가 다시 바터팽대부를 통해 십이지장으로 나가야 하는데 하수구가 막힌 것처럼 담도 어딘가 막혀 담즙 배출이 안 되면 황달이 생긴다. 하수구가 막히면 하수구 주변 물질이 썪는 것처럼 결국 막힌 담도 주위로 염증이 생겨 담도염이 생기고, 심각하게는 패혈증(세균 감염으로 전신에 염증이 생겨 다발성 장기부전까지 초래할 수 있는 상태)으로 진행된다. 황달은 그 자체가 굉장히 큰 이슈여서 항암치료 중 갑자기 생기게 되면 응급실로 바로 와야 한다.     

- 담도암 항암치료 중 환자들이 꼭 알아둬야 할 주의사항은 무엇인가?

38도 이상의 발열이나 멍이나 출혈 같이 같이 조혈기능(적혈구, 백혈구, 혈소판 생성 기능)에 문제가 생기는 증상이 있을 때는 응급실로 와야 한다. 또 의학적으로 입증되지 않은 것들은 절대 하지 않았으면 한다.

- 항암치료 중인 담도암 환자에게 권하는 일상관리법이 있다면?

항암치료 중에는 아주 격렬한 운동은 못 하겠지만, 평소 하던 운동이 있다면 강도를 낮춰 일상 활동을 꾸준히 유지하는 것이 굉장히 중요하다. 또 담도암 치료를 하면서 일상생활이 어려운 환자도 있지만, 일상생활을 잘 유지할 수 있는 환자도 분명히 많다. 항암치료 중 직장생활을 할 수 있으면 하는 것이 좋은데, 경험적으로 신체 컨디션이 괜찮은 환자는 직장생활을 하는 것이 정서적으로 환자의 치료에 훨씬 더 도움이 됐다. 

- 담도암을 예방할 수 있는 방법이 있나?

담도암을 포함해 전체 암의 원인 4분의 3은 생활습관과 관련돼 있다. 체중을 조절하고, 운동을 열심히 하고, 담배를 피우지 않는 것만으로 대부분의 암 발생 위험이 떨어진다. 또 당뇨병, 대사증후군 같은 대사질환을 적극적으로 관리하는 것도 도움이 된다. 

- 마지막으로 담도암 환자와 가족에게 평소 하고 싶은 말이 있다면?

의사가 환자를 도와야 하는 것처럼 환자도 의사를 도와야 한다. 의사와 환자가 신뢰가 바탕이 돼야 사실 제일 좋은 치료가 가능하다. 특히 요즘은 담도암에서 새로운 임상연구가 많이 이뤄지고 있고, 다학제 진료를 하면서 다양한 시도가 이뤄지고 있기 때문에 의료진을 믿고 잘 치료를 받았으면 한다.