부산대학교 생명과학과 윤부현 교수 연구팀이 악성 뇌종양인 교모세포종의 지방 대사 조절을 통해 신규 교모세포종 치료전략을 개발했다고 발표했다.

기존 세포사멸 기반 암 치료에서 대사 기반 암 치료가 가능해질 것으로 기대된다.

연구팀은 방사선 치료에 저항성을 갖는 교모세포종이 지방독성을 막기 위해 지방산 유래 에너지 생산을 최소화하고 지방 저장을 활성화한다는 연구 결과에 기반해 이러한 메커니즘을 억제하는 약물 클라드리빈을 발굴하고, 암세포 지방 대사 조절을 통해 신규 교모세포종 치료전략을 개발, 제시했다.

연구팀은 교모세포종 마우스모델에 반복적인 방사선 조사를 통해 방사선 치료에 저항성을 갖는 방사선저항성 교모세포종 세포를 구축했다. 이어 해당 세포의 RNA 시퀀싱 분석을 통해 방사선저항성 세포에서 지방 대사에 관여하는 DGKB 유전자의 발현감소와 DGAT1 유전자의 발현증가를 확인했다.

연구팀은 방사선저항성 세포의 특이적인 발현변화로 인한 교모세포종의 지방 대사 교란을 분석했고, 방사선저항성 교모세포종이 지방산 이화작용으로 인한 미토콘드리아 활성산소 생성을 억제하고 지방 축적을 증가시킴을 확인했다. 해당 발현변화를 선별적으로 제어할 경우 활성산소 과다로 인해 방사선 치료에 대한 민감도가 증가했다.

연구팀은 교모세포종의 방사선 치료 저항성을 극복하기 위해 데이터 기반 약물 재창출기법을 활용해 DGKB의 발현을 증가시키고 동시에 DGAT1의 발현을 감소시키는 약물을 발굴했다.

약물 반응 유전체 프로파일 데이터베이스(CMAP) 분석 결과 FDA 승인 백혈병 치료제인 클라드리빈이 해당 유전자의 발현을 효과적으로 조절함을 확인했고, 기존의 약물 메커니즘과 다른 경로로 작용함을 검증했다.

연구팀은 방사선저항성 교모세포종 마우스모델에서 방사선 치료와 클라드리빈을 병용 처리했을 때 방사선 치료 민감도를 효과적으로 높이는 것을 보였으며, 기존 교모세포종 치료제인 테모졸로마이드에 저항성을 갖는 MGMT-양성 교모세포종 세포의 경우, 클라드리빈 처리군에서 테모졸로마이드보다 더 높은 치료 효율을 보임을 확인했다.

윤부현 교수는 “기존 약물인 테모졸로마이드는 세포사멸-기반의 치료제로 부작용의 위험이 있고, 환자의 유전자 발현에 따라 치료 효율에 한계가 있다”며 “발굴 약물 클라드리빈은 암세포의 주요 대사경로를 표적하기 때문에 정상 세포에 대한 영향을 최소화하면서도 방사선 치료 효율을 높일 수 있다”고 밝혔다.

이번 연구결과는 국제학술지 'Cell Reports Medicine'에 게재됐다.