광주과학기술원(지스트) 생명과학부 김용철 교수 연구팀이 미국 칼텍(캘리포니아공과대) 윌리엄 고다드 교수 연구팀과 함께 새로운 우울증 치료제의 실마리가 될 ‘KOR b-아레스틴 역작용제’를 개발했다고 발표했다.

현재 사용되는 약물인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs)는 효과를 보는 데 시간이 오래 걸리고 일부 환자에게는 효과가 없어 다른 메커니즘을 지닌 후보약물의 개발이 필요한 실정이다.

우울증 등의 질환은 스트레스나 불쾌한 자극에 장기간 노출되면 KOR 시스템이 과도하게 활성화되며 나타날 수 있고 연쇄적으로 활성화되는 단백질의 신호전달경로와 긴밀하게 연관되어 있다.

연구팀은 수용체의 세부적인 하위기전을 조절하여 KOR의 활성도를 감소시키는 약물 개발을 제안했다.

연구팀은 파이라졸로이소퀴놀린 코어 스켈레톤을 기반으로 최적화된 화합물의 설계 및 합성으로 강력하고 선택적으로 KOR의 활성도를 낮추는 역작용제를 개발하는 데 성공했다.

이 역작용제는 수 나노몰(9.33 nM) 수준의 저농도 투여로도 KOR과 b-아레스틴의 결합을 현저하게 억제함으로써 KOR의 활성도를 크게 낮출 수 있음이 확인됐다.

연구팀은 약물이 결합한 상태에서 수용체의 6번 나선 위치에 따라 b-아레스틴과의 상호작용이 크게 달라지는 점에 착안했다.

KOR은 원래 수용체를 활성화시키는 작용제 약물을 사용하면 3번과 6번 나선의 거리가 멀어지는데, 연구팀은 이 거리를 더욱 극대화시켜 b-아레스틴과의 결합을 억제하는 역작용을 유발했다.

특히 연구팀은 분자 동역학 시뮬레이션을 사용해 약물의 작용 메커니즘을 확인하고 결합모드를 예측해 역작용 메커니즘을 제안할 수 있었다.

김용철 교수는 “이번 연구를 통해 효과적으로 KOR의 활성도를 낮추는 역작용제를 개발하는 데 성공했다”며, “현재 사용되는 우울증 치료제를 보완할 신약을 개발하는 데 중요한 역할을 할 것으로 기대된다.”고 말했다.

이번 연구결과는 의약화학 분야 국제학술지 'Journal of Medicinal Chemistry'에 게재됐다.