서울대 세포분해생물학 선도연구센터(SRC) 권용태 교수 연구팀이 자체개발한 오토파지 기반 단백질 표적분해기술인 AUTOTAC(Autophagy-targeting chimera)를 이용해 파킨슨병 모델 마우스의 뇌에서 알파 시누클린 응고체를 표적분해하는 저질량화합물 ATC161을 개발했다고 밝혔다.

전세계 65세 이상 인구의 2~3%에 해당하는 1000만명이 고통을 받고 있는 파킨슨병은 뇌속의 알파-시누클린 (a-synuclein) 단백질이 응고돼 분해되지 않아 축적되면서 도파민성 신경세포가 손상, 사멸돼 발생한다. 도파민 결핍은 운동 기능과 인지 장애 등을 일으켜 궁극적으로 생체기능을 파괴한다.

파킨슨병의 근원치료제 개발을 위해서는 질병의 일차적 원인인 단백질 응고체를 환자의 뇌에서 표적분해할 수 있는 혁신적 신약개발이 절실하다.

연구팀은 AUTOTAC 플랫폼을 치료제 개발에 적용하기 위해 ㈜오토텍바이오를 설립하고 산학공동연구를 수행, 파킨슨병의 원인인 알파 시누클린 응고체를 특이적으로 인식해서 오토파지 경유 리소좀 매개 분해를 유도하는 키메라 저질량화합물 ATC161을 개발했다.

이중약물로 이루어진 AUTOTAC은 1차 약물이 질병유발 물질에 결합하고, 2차 약물이 오토파지 조절인자인 p62에 결합하면, p62가 질병 단백질을 리소좀에 전달해서 분해시킨다.

본 기술을 이용하면 동일한 방식으로 대부분의 질병 관련 단백질을 표적분해할 수 있어 신약개발 플랫폼으로 이용할 수 있다.

연구팀이 개발한 ATC161은 배양세포에서 정상적으로 기능을 하는 알파 시누클린 단백질을 인식하지 않고, 병인 응고체만 특이적으로 인식해서 리소좀에 의한 분해를 유도했다.

또한, 병인 응고체의 의한 DNA 및 미토콘드리아 손상에 대한 강력한 치료 효과를 보였다.

파킨슨 모델 쥐에 10 mg/kg의 도즈로 ATC161을 경구 투여했을 때 뇌에서 효과적으로 알파 시누클린 응고체를 분해했으며 아교세포(glia)의 염증반응을 완화하고 행동실험에서는 근력과 운동능력이 향상됐다.

래트와 개를 대상으로 하는 4주 반복 GLP 독성시험에서 ATC161은 NOAEL(No observed adverse effect level, 최대무독성 용량)이 각각 240 및 500 mg/kg을 보이는 등 약물 안전성(safety)이 검정돼 2024년 1분기 임상1상이 계획 중이다. 

연구팀은 "파킨슨병을 직접적으로 일으키는 알파 시누클린 응고체를 제거할 수 있는 치료전략을 제시했을 뿐더러, 경구 투여 가능한 임상약물을 개발했다"며 "본 연구를 통해 AUTOTAC이 파킨슨병 등 다양한 퇴행성뇌질환을 치료할 수 있는 플랫폼 치료전략이 될 수 있음을 증명했다"고 전했다.

이번 연구결과는 국제학술지 "Molecular Neurodegeneration"에 게재됐다.