기술의 발달로 이제 유전자 한 두개를 가지고 놀던 시대는 가고 유전체 전장(whole genome)을 가지고 노는 시대에 와있다. 얼마전까지만해도 전장이라는 단어는 거의 모든(0.5M, 1M SNP Chip 포함)에 의미였지만, 이제는 Whole genome sequencing[footnote]대용량 시퀀싱 장비로는 Roche(454), Illumina(Solexa), ABI(Solid), Helios 등이 있다.[/footnote]을 통해 거의 완벽한 전장 유전체를 가지고 놀 수 있는 시대가 되었다.
이러한 전장 유전체 분석을 통해서 광범위한 질환에 대한 관련성 분석 연구가 활발히 진행되어 이제는 23andMe와 같은 상업적인 회사들도 생겨나게 되었다. 국외의 경우는 이제 이러한 서비스가 서비스 자체에 대한 관심보다는 검사의 정확도에 대한 관심이 증대되고 있다.
이러한 시점에서 벤터는 Illumina 칩을 이용하는 23andMe와 Affymetrix 칩을 이용하는 Navigenics의 두 DTC 개인 유전자 검사 서비스 업체에 대한 비교를 2009년 Nature에[footnote]An agenda for personalized medicine, Nature, Oct, 2009 [/footnote] 실었다.
23andMe
23andMe는 2006년 4월에 시작해서 2007년 11월부터 서비스를 제공하기 시작한 업체로, 누구든 약간의 비용을 지불하면 아래 사진과 같은 kit를 배송해 주고 여기에 유전검사를 위한 타액을 뱉어 보내면 전장 유전체 검사를 시행해주는 서비스다. 단순히 유전체 검사 결과만 해주는 것이 아니라 나와 같은 유전체 검사 결과를 이용자들 간에 공유도 가능하게 해주는 소셜 서비스도 제공하고 있다. 23andMe는 Illumina의 HumanHap550+에 자신들이 추가한 30,000개의 SNP을 사용한다. 추가된 30K의 custom content에는 rare variant를 포함하여, association 정보, 약물유전체 정보, HLA 유전자 지역, 미토콘드리아 정보가 담겨져 있으며, 23andMe가 Illumina를 선택한 이유중 하나가 바로 이 customize가 가능하다는 이유도 있다.
Navigenics
타 DTC업체들이 대부분 Illumina를 사용하는데 반해 내가 아는한 유일하게 Affymetrix SNP 6.0 array를 사용하고 있으며, 제공되는 서비스 내용은 23andMe와 별반 차이는 없다.
질병 위험도
두 서비스를 비교하기에 앞서 우선 두 회사에 제공하는 핵심 사항인 질병에 대한 위험도에 대해서 짚고 넘어가야 할 듯하다. 우선 질병에 대한 위험도는 다음과 같이 계산되어진다.
- 해당 질병[footnote]Navigenics의 경우 적어도 2개의 각기 다른 리플리케이션에서 해당 마커가 검증되어야 하며, case/control의 수가 각각 250명 이상이어야 한다. 반면 23andMe의 경우 적어도 1,000명 이상이어야 하며, 1개의 리플리케이션이 퍼블리쉬 되어야 한다는 조건을 가지고 있다. [/footnote]과 관련되었다고 연구된 유전변이(SNP 마커)에 대한 오즈비[footnote]Risk Allele가 B이며, 오즈비가 1.73인 경우 유전자형 B를 가진 사람은 유전자형 A를 가진 사람보다 1.73배 더 빈번히 해당 질병에 걸린다는 의미이다. 23andMe의 경우 Absolute Relative Risk를 사용하며, 이 값이 1.2 이상인 경우 해당 질병에 대해 위험도 높다는 의미로, 0.8이하인 경우 해당 질병에 대해 위험도가 감소한다는 의미로 사용된다.[/footnote](odds rati 또는 Relative Risk라고 함)를 알아낸다.
- 특정 인구집단(인종, 나이, 성별에 따른)에 대한 평균 질병 위험도(Average population disease risk)[footnote]인구집단 평균 질병 위험도(Average population disease risk)는 해당 집단에서 해당 질병에 대해 얼마나 발병하는지에 대한 정보로 Europe10%이라고 할 경우 유럽인의 100명중 10명에서 해당 질병이 발병한다는 의미이다.[/footnote]를 알아낸다.
- 위의 두 값을 곱한값을 절대적 위험도(Absoulte disease risk)[footnote]절대적 위험도가 17%가 나온 경우, 특정 인구 집단에서 당신과 같은 유전형을 가진 사람은 100명당 17명이 해당 질병에 걸리게 된다는 의미이다.[/footnote]로 나타낸다. (절대적 위험도 = 상대적 위험도 x 인구집단 평균 질병 위험도)
서비스 비교
벤터는 두 서비스를 비교하기로 한 후 2009년 초에 총 5명(여자 3명, 남자 2명, 여자 1명을 제외하고 4명은 서로 가족관계)을 23andMe와 Navigenics에 서비스를 의뢰하였다. 여기서 문제는 두 서비스가 각각 다른 평균 질병 위험도[footnote]Navigenics의 경우 인구집단을 남/여로 구분하며, 23andMe는 나이대를 기반으로 인구집단을 구분한다.[/footnote]를 가지고 위험도를 계산하기 때문에 서로 상이한 질병 예측을 하게 된다. 아래 표는 5명에 대해서 13개의 질병에 대한 예측 결과로 ↑는 질병의 위험도가 높음, ↓는 질병의 위험도가 낮음, =는 평균적인 질병의 위험도를 지닌것을 나타낸다. 첫번째 예측은 23andMe의 예측 결과를 두번째는 Navigenics의 예측 결과를 각각 보여주고 있다.
유일하게 Rheumatoid arthritis(류마티스 관절염)에 대해서 두 서비스가 일치하는 결과를 보이고 있으며, Coeliac disease(만성 소화장애증)의 경우에는 영향력이 강한 SNP 마커로 인해 두 서비스가 모두 같은 결과를 보이고 있다. 반면 Psoriasis(건선)의 경우는 2명에(Female A와 Female C) 대해서 두 서비스가 서로 상반된 결과를 보여주고 있는데, 이는 두 서비스에서 사용하는 마커의 relative risk값이 각각 4.02와 1.25로 많은 차이를 보이기 때문이다. 이렇듯이 질병에 대한 영향력이 큰 마커를 사용하는 경우 두 서비스가 일치하는 예측을 보이지만, 그렇지 않은 경우에는 서로 상반된 결과를 보일 수도 있게된다. 따라서 어떠한 마커를 가지고 질병을 예측하는지에 따라 예측이 뒤바뀌는 경우가 발생한다. 또는 최신의 논문 발표를 통해 질병관련 마커에 변화를 즉각 반영한 서비스와 그렇지 않은 서비스간에 예측의 차이가 발생하는 경우도 생길 수 있다는 것이다.
이외에도 imputation과 tag SNP 등을 가지고 여러가지 비교를 더 해보지만, 일단은 여기까지 보듯이 두 회사가 어떠한 논문을 참고해서 어떠한 질병 관련 마커를 사용하는지에 따라 자칫 서로 상반된 질병의 위험도 예측을 할 수 있다는 사실에 주목해야 할 것이다.
이것을 기반으로 이러한 DTC 회사와 사용자들에게 9개의 충고를 하는데, 간단히 질병에 관련되었다고 보고된 마커에 대해서 이러한 서로 다른 예측이 발생할 수 있다는 사실을 사용자에게 주의 시켜야 한다는 것과 인종간의 allele frequency나 LD에 대한 고려도 잊지 말아야 한다고 충고하고 있다.
결론은 이러한 예측력에 대한 단점, 한계, 문제점이 존재하지만, 거스를수 없는 대세라는 점이다. 따라서 자신이 아직 유전자 검사를 받지 않았더라도 이러한 사실을 인지하고 앞으로의 질병 위험도 예측을 바라보는 안목을 가지는 것이 중요하다고 할 수있겠다.
23andME와 Navigenics에서는 이 비교글에 대한 공동성명?을 자신들의 블로그에 올려 놓았는데 한번 살펴보는것도 재미있을 듯 하다.