고려대의대 융합의학교실 이현지 교수 연구팀과 싱가포르국립대 김진수 교수(엣진 CTO), 성균관대 메타바이오헬스학과 이성현 교수팀이 미토콘드리아 DNA의 특정 서열에서 아데닌(A) 염기를 구아닌(G)으로 변형한 생쥐를 제작하는 데 성공했다.

마땅한 치료법이 없는 미토콘드리아 질환 치료의 길을 여는 데 한 발짝 더 다가갔다는 평가를 받고 있다.

세포 내에 존재하는 에너지 공급원인 미토콘드리아는 내부에 에너지 대사에 필수역할을 하는 단백질의 유전정보를 가진 미토콘드리아 DNA를 갖고 있다.

이 DNA의 결함은 미토콘드리아의 고장으로 이어지며 다양한 부위에 난치 질환을 일으키는데 모계로만 유전되는 특성이 있으며 뇌 신경 근육 등에 다양한 병증을 일으킨다.

지금까지 개발된 미토콘드리아 DNA 교정 기술로는 DNA 염기 서열 4종류 아데닌(A) 구아닌(G) 티민(T) 시토신(C) 중 시토신(C) 염기를 티민(T)으로 교정 가능한 염기 교정 효소(이하 DdCBE)와 아데닌(A) 염기를 구아닌(G)으로 교정 가능한 염기 교정기술 (TALED)이 있다.

이 중 DdCBE를 활용해 미토콘드리아 C-to-T 유전자 교정을 일으킨 생쥐를 제작한 연구 사례는 있지만, TALED를 활용해 미토콘드리아 A-to-G 유전자 교정을 동물실험에서 성공한 사례는 보고되지 않았다.

연구팀은 기존에 개발된 TALED가 세포 내에서 의도하지 않은 무작위적 DNA 및 RNA 변형을 일으킨다는 것을 확인했다. 이로 인해 TALED가 생쥐의 수정란에 주입될 경우 배아 발달이 정상적으로 이루어지지 못함을 발견했다.

이에 TALED 구성 단백질 중 DNA 변형을 매개하는 단백질이 더욱 정밀한 활성을 나타낼 수 있게 ‘개량한 TALED(V28R-TALED)’를 개발했다. 이를 통해 TALED의 부작용인 세포 내 무작위적 DNA 및 RNA 변형이 크게 감소된 것을 확인했다.

나아가 개량된 TALED를 생쥐의 수정란에 미세 주입해 미토콘드리아 질환 ‘리 증후군(Leigh syndrome)’의 돌연변이를 보유, 병증을 나타내는 질환 모델 제작에 성공했다.

조성익 박사는 “미토콘드리아 유전병은 심각한 증상을 유발하는 경우가 많은데, 이번 연구는 한국의 연구자들이 이를 극복하기 위한 새로운 기술을 개발하고 그 기술을 발전시킨 좋은 예”라며 “앞으로도 기술 발전 및 부작용 연구를 매진해 미토콘드리아 유전병 극복에 희망과 가능성을 제시하겠다”고 말했다.

홍성호 연구원은 “연구 성과가 누군가에게는 희망이 될 수도 있는 분야라는 것을 배우고 큰 성취를 이룬 것이 기쁘다”고 말했다.

이현지 교수는 “기존 미토콘드리아 유전자 교정 기술의 의도치 않은 무작위적 DNA 및 RNA 변형을 규명하고 이를 개선해 동물에 성공적으로 적용한 이번 연구는 미토콘드리아 유전자 교정 기술이 치료제로 개발되기 전 반드시 선행되어야 하는 연구”라며 “지금까지 적절한 치료법이 없었던 미토콘드리아 질환에 있어 치료의 길이 열리는데 한 발짝 더 다가간 것 같아 기쁘다”고 전했다.

이번 연구결과는 국제학술지 ‘Cell’에 게재됐다.