유전재발열증후군(Hereditary recurrent fever syndromes)은 유전자의 이상으로 체내 면역물질인 인터루킨-1베타(IL-1β)를 비롯해 TNF-알파(TNF-α), JAK, 인터페론 등이 과다 생성돼 불필요한 염증 반응을 일으키는 극희귀질환이다. 면역물질 과다 생성과 관련된 원인 유전자에 따라서 유전재발열증후군은 현재 수십 가지 세부 질환으로 나뉜다. 

대표적으로 MEFV 유전자는 '가족성 지중해 열(FMF)'을, NLRP3 유전자는 '크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS)'을, TNFRSF1A 유전자는 '종양괴사인자 수용체 관련 주기적 증후군(TRAPS)'을, MVK 유전자는 '고면역글로불린D증후군/메발론산 키나아제 결핍증(HIDS/MKD)'을 초래해 체내 비정상적으로 과다한 면역물질을 생성해 우리 몸을 만성염증 상태로 만든다. 

유전재발열증후군은 현재 밝혀진 수십 가지 세부 질환이 끝이 아니다. 앞으로 면역물질 과다 생성을 유발하는 유전자가 더 밝혀지면 세부 질환은 지금보다 더 늘 수 있다. 국내 소아면역질환 명의인 서울대병원 소아청소년과 김성헌 교수를 만나 수십 가지 세부 질환으로 이뤄진 유전재발열증후군에 대해서 들어봤다. 

- 유전재발열증후군은 유전자 이상으로 생기는 희귀유전질환이다. 주로 어떤 기능을 하는 유전자의 문제로 이 병이 나타나게 되고, 실제 어떤 문제들이 초래되나? 

외부에서 바이러스나 박테리아 등이 몸 안에 들어왔을 때 스스로를 지키기 위한 우리 몸의 선천면역 프로세스가 있다. 바이러스나 박테리아의 자극을 감지해서 우리 몸을 지키는 과정이 쭉 진행되면 결과적으로 염증이 생겨서 그것들을 공격하는 건데, 여기에 굉장히 중요한 단백들이 있다. 이 단백들을 여러 개 유전자들이 발현하는데, 그런 유전자들의 이상인 것이다. 

이 단백의 기능이 조금 더 과하게 활성화되면 바이러스 같은 외부 자극이 전혀 없는데도 우리 몸에서는 그런 자극이 있는 것으로 인식해서 똑같은 반응이 계속된다. 또 어느 정도 하다가 외부 자극이 없으면 정상적으로 이 과정이 끊어져야 하는데, 그렇지 않게 되면서 열을 비롯해 전신에 여러가지 과다 염증 생성으로 인한 문제가 초래된다.

- 왜 이런 유전자들에 문제가 생기는 것인가?

돌연변이가 제일 큰 원인이다. 가족력 없이 유전재발열증후군이 발현된 경우의 돌연변이는 외부환경이나 신체 조건 등 굉장히 다양한 요소들이 복합적으로 섞여서 생긴다. 또 부모로부터 받는 성염색체 관련된 돌연변이도 있지만, 병에 따라 타입이 다른 경우에는 체세포(생식세포를 제외한 모든 세포) 돌연변이일 수도 있다. 대부분의 원인 유전자가 상염색체 우성으로 유전되고, 경우에 따라서는 열성 유전이 되기도 한다.

- 유전재발열증후군의 국내 유병률은 어느 정도인가?    

유전재발열증후군은 굉장히 다양한 질환들이 있고 최근에도 계속 질환들이 밝혀지고 있다. 현재 극희귀질환으로 등록돼 있기는 하지만, 사실 국내 유병률 보고는 없다. FMF나 CAPS가 그나마 유전재발열증후군에서 큰 병이기는 한데, 논문의 증례 수준으로 환자 보고가 나오고 있고 환자도 수십 명도 안 될 것 같다. 

FMF는 미진단 환자가 많을 것 같기는 한데, 현재 유전자가 나와서 이 진단명으로 치료받는 국내 환자는 굉장히 소수인 것으로 알고 있다. CAPS의 경우에는 국내 환자가 20명에서 30명 사이인 것으로 알고 있고, 서울대병원 치료 환자가 20여명이다. 이처럼 유전재발열증후군은 국내에서 유병률 계산조차 하기 힘든 병이고, 국가마다 워낙 수치가 다 달라서 일반적인 유병률을 제시하기도 어려운 극희귀질환이다. 

- 유전재발열증후군은 주로 생후 10년 이내 아이에게 주로 발병하는 것으로 알려져 있는데, 반대로 나이가 많아서 발병하는지도 궁금하다. 

그러기도 한다. 10대 이후에 발병된 환자들도 있는데, 어렸을 때 괜찮든가 굉장히 경미한 증상들 예를 들면 감기가 왔을 때 약간 발진이 생긴다든지 하는 증상만 있던 사람이 10대 이후에 갑자기 관절염이 심해져서 유전재발열증후군을 진단받기도 한다.  

이런 병들이 신생아 때 발병되면 요즘은 진단을 빨리 할 수 있는데, 오히려 똑같은 유전자 이상이라고 하더라도 발병 연령이 늦은 경우에는 이 병을 의심하지 못하면 사실 거의 진단을 못한다. 왜냐하면 이런 질환의 증상들이 계속 가는 게 아니라 그냥 저절로 좋아지기도 하고 반복되는 패턴을 보이기 때문이다. 그래서 나이가 많으면 진단이 쉽지 않다.  

- 유전재발열증후군은 39도 이상의 고열과 발진 등이 주기적으로 반복되는 병으로 아는데, 이외의 또 다른 특징적 증상을 꼽는다면?

증상은 특징적인 것이 없다. 열도 반드시 39도 이상의 고열이 아니다. 증상은 열과 동반돼 발진이 있거나 배가 아프고 설사하거나 임파선이 붓거나 아니면 관절이 조금 아프거나 이런 것들이다. 소아에게 굉장히 흔히 볼 수 있는 증상들이고, 실제 여러 가지 바이러스감염이라든지 호흡기감염에 너무 많이 있는 일이다. 계속 이런 증상이 이어지는 경우도 있지만 한 며칠 이러다가 좋아진다. 

그러니까 그 병을 경험해 보지 못한 의사는 환자가 한두 번 병원에 유사한 증상으로 왔다고 해도 당연히 유전재발열증후군을 생각할 수 없다. 이 병에 동반되는 게 만성 염증인데 흉막염으로 폐에 물이 약간 차기도 하고 복막에도 염증이 생겨서 배가 아프기도 하는 '다양한 형태의 만성염증'이 나타날 수 있다. 그런데 그런 증상들이 딱 어떤 병에는 여기 생기고, 어떤 병에는 여기 생기고 그런 것이 아니다. 

- 그래서 유전재발열증후군 환우들이 다른 병으로 오인돼 치료 받는 경우도 있다고 하는데, 흔히 어떤 병으로 오진되나? 또 이런 문제를 해결할 수 있는 방안이 있다면? 

증상에 대한 제일 흔한 병부터 생각하기 때문에 열이 나고 배가 아프고 설사를 하는 일을 반복하면 대부분 장염이나 알레르기라고 여기기 쉽다. 열이 많이 나고 두통이 심한 경우에는 무균성 뇌수막염으로 진단되기도 한다. 이 병은 열이 나면서 이런 동일한 패턴이 반복되는 병이다. 즉, 굉장히 중요한 포인트가 '반복'인 것이다. 따라서 무균성 뇌수막염이 반복되는 아이는 이 병을 의심해볼 수 있다. 

계속 비슷한 이벤트가 일어나는데, 이 이벤트의 '원인'이 발견되지 않는다면 의심해볼 수 있는 것이다. 증상도 바뀌지 않고 비슷하게 반복된다. 아이가 열이 나면 어떤 증상이 언제 동반되고 열이 언제 떨어지며 동반 증상이 어떻게 심화됐다가 괜찮아지는지 패턴이 있고, 이 패턴이 반복된다. 다만, 10~20년 지나면 염증이 계속 몸에 쌓여서 다른 문제들이 생기므로 원래 없던 증상들이 생길 수도 있다.  

이런 열 패턴이 반복되면 열이 떨어졌을 때 피검사를 해서 ESR, CRP 같은 염증수치들을 확인해보길 권한다. 보통 이런 염증수치는 열이 났을 때 올라갔다가 문제가 해결되면 떨어지는데, 유전재발열증후군이 있으면 열이 나지 않지만 염증수치들이 계속 올라가 있다. 그것이 이 병의 중요한 특징 중 하나다. 이것이 확인되면 희귀질환거점센터가 있는 대학병원에서 유전자검사를 해보길 권한다. 

현재 유전재발열증후군과 관련된 70개 이상의 유전자를 묶어놓은 유전자패널검사를 통해 진단할 수 있다. 그런데 현재 수준에서는 CAPS도 50% 정도만 유전자 이상이 발견된다. 이 병에 대한 유전자가 계속 추가 발견되고 있다. 이 과정에서 과거 병을 진단 못했던 환자들 중 유전재발열증후군 유전자패널검사에 새 유전자가 추가되면서 확인되기도 하는 상황이다.

현재 유전자검사로 유전재발열증후군이 절반쯤 진단이 안 되는 단점을 보완하기 위해서 국내 10명도 채 되지 않은 소아면역질환 전문 의료진이 모인 대한소아임상면역학회에서 유전재발열증후군 진단 기준을 조금 바꾸려고 하고 있다. 유전자검사에서 이상 유전자가 없어도 다른 검사 수치나 환자의 증상 등을 자세히 확인해서 진단할 수 있게 하려 한다. 

- 유전재발열증후군은 모두 면역물질 'IL-1β'이 과다 생성돼 문제가 생기나?

그렇지 않다. 유전재발열증후군일 때 IL-1β가 공통적으로 많이 올라가 있기는 한데, IL-1β와 무관한 패스웨이(경로)에도 문제가 생기는 환자가 있다. 이런 환자는 유전재발열증후군 환자 중에서도 더 극소수다. 

CAPS 등은 IL-1β 패스웨이에 문제가 생기는 것이지만, 이것보다 더 알려져있지 않은 유전재발열증후군 세부 질환들은 TNF-알파, JAK, 인터페론 등의 패스웨이에 문제가 있는 것일 수 있다. 우리 몸의 염증을 지속하는 패스웨이는 하나가 아니다. 면역이 너무 복잡하다보니까 거기에 있는 게 하나씩 다 문제가 생길 수 있다.   

- 어떤 면역물질의 경로인지, 어떤 세부 질환인지에 따라서 증상이나 예후가 다른가? 

그렇다. 똑같은 유전자 이상인데도 타입에 따라서 증상이 다른데, 아직까지 명확히 그 이유를 모른다. 그 대표적 예가 CAPS다. CAPS는 세 가지 타입으로 나뉘는데, 그 중 만성영아신경피부관절증후군/신생아발현다발성염증질환(CINCA/NOMID, 신카노미드)이 가장 심한 타입이다. 전형적인 신카노미드 환아들은 태어난 당일 소아면역 전문 의료진에게 연락이 온다. 태어날 때부터 열과 함께 발진이 있을 때 제일 의심되는 것이 CAPS이기 때문이다.

또 같은 CAPS이지만 머클-웰스증후군(MWS)은 10대 이후 열이 나서 몇 달에 한 번씩 발진이 약간 생기는 형태로 증상이 대개 온다. 또 다른 CAPS인 가족성한냉자가염증성증후군(FCAS) 환아는 추위에 노출될 때만 화끈거리는 발진과 열, 두통, 메스꺼움, 눈의 충혈 등이 잠깐 생기고, 그러다가 다시 좋아진다. 이런 환자들은 증상이 굉장히 경미하기 때문에 평생 진단이 안 될 수도 있다.

그런데 MWS나 FCAS 환아의 경우 염증이 계속 쌓여서 2차성으로 아멜로이드증(아밀로이드가 온몸의 여러 기관에 쌓이는 병)이 나타나는 과정에서 콩팥(신장)에 이상이 생겨 진단되기도 한다. 만성염증이 계속 되면 우리 몸속 여러 기전이 손상되면서 아밀로이드가 잘 생기고, 아밀로이드가 제일 많이 쌓이는 곳이 콩팥이나 장이기 때문이다. 실제 단백뇨가 나와서 원인을 찾기 위해 검사를 하다가 진단되는 환자들에 대한 보고가 제법 있다.

- 유전재발열증후군 진단이 안 되면 어떻게 되나? 또, 진단이 돼도 심한 타입은 만성 염증으로 여러 문제들을 겪게 될 것 같은데, 어떤 문제들에 직면하나?

미진단 시 신카노미드 타입 같이 굉장히 심한 타입은 결과적으로 다발성장기부전 등의 문제로 어린 나이에 사망할 수 있다. MWS나 FCAS 같은 타입은 평생 별 문제 없이 살 수도 있고, 아밀로이드증 같은 것들이 생겨서 중간에 고생할 수도 있다. 

현재 진료 중인 노미드 환자 한 명은 무릎이 굉장히 커져서 걸어다니지 못한다. 염증이 성장판 근처의 뼈를 굉장히 자극하는데, 그러면 무릎뼈가 특징적으로 커진다. 또 손이나 팔목에 관절염이 생길 수도 있다. 또 노미드 환자는 머리에 자꾸 염증이 생기면서 머리도 나빠지고 눈과 귀에도 염증이 생겨서 포도막염 등의 다양한 안과적 문제를 겪을 수 있고, 청각신경도 좀 안 좋아진다. MWS도 아밀로이드증 이외에 만성염증으로 10대부터 난청이 생길 수 있다.  

- 현재 유전재발열증후군은 치료가 어떻게 이뤄지고 있나? 또 치료 경과는 대체로 어떤가?

CAPS 등과 같이 IL-1β가 병의 진행에 제일 중요한 면역물질일 때는 글로벌 가이드라인에서 IL-1β를 차단하는 약제를 쓰라고 돼 있다. 국내에서는 현재 보험 급여가 되는 오프라벨 약제 '아나킨라'와 비급여 온라벨 약제 '카나키누맙'이 있어서 현재는 아나킨라로 치료하는 상태다. 또 드물게 몇 명 되지 않지만 또 다른 면역물질의 패스웨이의 문제일 때는 국내 들어와 있는 그에 맞는 생물학적제제를 쓴다. 하지만 그 약물들의 허가 사항에 당연히 이 질환이 없기 때문에 비급여로 써야 한다. 

CAPS의 경우 열이 나는 급성기일 때 상태가 안 좋으면 아나킨라 등을 쓰면서 다른 면역억제제들을 같이 많이 쓴다. 또 열이 떨어지면 매일 피하주사를 하는 아나킨라를 주사하는 치료가 이뤄진다. 이렇게 치료를 하면 잘 지내는 환자들이 많다. 중간중간 문제가 생길 때면 치료하면 된다. 그러나 무릎에 염증이 굉장히 심해지면 약을 써도 돌아오지 않는다. 그래서 장애가 남기도 한다. 청력이 많이 떨어져서 보청기를 써야 하는 경우도 있다. 사실 이 질환은 아직 10~20년 뒤 결과에 대해 잘 모르는 경우가 많다. CAPS도 아직 20~30년 데이터가 없는 것으로 안다. 

- 유전재발열증후군에서 치료에 있어서 환우들의 미충족 수요가 있다면?

CAPS에서 아나킨라는 굉장히 중요한 약이다. 사실 이 약이 들어오기 전까지 환자들이 치료를 못 해서 사망하기도 했다. 그런데 워낙 급하게 약이 국내 들어오다 보니 한국희귀필수의약품센터를 통해 들어오게 됐고, 식품의약품안전처의 허가도 아직 받지 못한 상황이다. 그런데 급여는 또 돼 있다. 이런 경우가 굉장히 드물다고 알고 있는데, 이 질환을 앓는 환자의 특수성 때문에 배려가 된 것 같다.

약의 허가는 제약사 등 누군가 적극 나서야 되는데, 현재 아나킨라는 그렇지 않은 상황 같다. 우리가 급해서 현재 수입해서 쓰고 있는 거다. 그래서 공급 이슈가 있다. 특히 코로나19 대유행 때 이 약이 코로나19 감염으로 오는 대식세포활성화증후군에 중요한 치료제로 쓰이면서 한두 달씩 처방해줘야 하는 약의 공급이 부족해 2주만 처방하는 일도 있었다. 국내 약이 정식으로 들여오지 않으면 이같은 공급 이슈를 더 심하게 겪는다. 

또 아나킨라는 굉장히 좋은 약이지만 단점이 반감기가 짧다는 것이다. 주사를 맞으면 금방 발진이 없어지고 열이 떨어지는데, 약효가 한 6시간 간다. 굉장히 심한 아이는 아침에 맞아도 다시 저녁에 열이 날 수 있다. 이 약은 당뇨병 환자들이 맞는 인슐린처럼 기본적으로 매일매일 피하주사해야 한다. 매일 주사를 맞다보니 주사 부위 지방세포가 딱딱해지는 경우도 있다. 약을 보관하기도 쉽지 않아서 여행이나 출장에도 어려움이 있다.  

카나키누맙은 IL-1β의 수용체를 막는 게 아니라 IL-1β에 항체가 딱 붙어서 무력화시키는 약이다. 8주에 한 번 맞는 편이성이 좋은 약이지만 굉장히 고가다. 아나킨라도 비싼 약인데, 아나킨라보다 5~6배 이상 비싼 약이어서 식약처 허가는 받았지만 지금 급여가 안 되고 있다. 어떻게 보면 이 질환은 차라리 TNF-알파, JAK 등의 면역물질 패스웨이에 이상이 있는 '더 희귀한' 환자일 때 오히려 치료받는 입장에서 유리할 수 있다.

- 치료를 받는 유전재발열증후군 환자 중에 응급실로 와야 하는 경우가 있다면?

병 때문에 열이 나면 보통 길게 열이 지속된다. 매일 주사를 맞는데 열은 나고 아이의 컨디션은 괜찮다면 일단은 지켜봐도 되는데, 이런 상태가 일주일 이상 계속 되면 신경계 침범 등의 위험이 있으니 병원에 와야 한다. 또 하루 열이 나도 굉장히 아이의 상태가 안 좋을 수 있다. 이럴 때도 와야 한다. 아나킨라는 우리 몸의 면역을 억제하는 약이어서 다른 감염에 조금 잘 걸릴 수 있다. 폐렴, 요로감염 증상이 의심되면 병원에 와야 한다. 또 예방접종 같은 다른 주사를 맞고 나서 피부 밑에 염증이 심하게 생기는 경우가 있어서 치료가 필요할 수 있다. 그럴 때도 병원에 와야 한다. 

- 마지막으로 유전재발열증후군 환우와 가족 등에게 하고 싶은 말이 있다면?

주사 없이 한 일주일만 놀러가는 게 제일 소원이다라는 아이들이 있다. 매일매일 주사를 맞는 것은 아이들에게 굉장히 힘든 일이다. 아주 극소수의 환자들을 위한 국가의 역할도 크다고 생각한다. 국가가 도와주면 아이들이 건강하게 사회생활을 할 수 있고, 건강한 사회 일원이 돼서 우리사회에 도움을 줄 수 있다. 더불어 유전재발열증후군 환자들이 희망을 잃지 않고 치료를 잘 받길 바란다.