차세대 항체-약물접합체(Antibody-Drug Conjugates, ADC)인 '엔허투(성분명 트라스투주맙데룩스테칸)'와 '트로델비(성분명 사시투주맙고비테칸)'가 최근 유방암에서 빠르게 적응증을 넓혀가고 있는 가운데, 미국임상종양학회(ASCO)가 환자에 따른 두 약제 선택과 HER2 검사 및 독성 관리에 관한 팁(tip)을 공개해 주목된다.

최근 미국임상종양학회 학술지 'JCO Oncology Practice' 특별 기고문에는 ASCO 가이드라인 신속 권고 업데이트에 대한 질의 응답(Q&A) 내용이 실렸다. ASCO는 지난 2021년 이전에 내분비요법을 받았거나 호르몬수용체 음성인 HER2 음성 전이성 유방암 환자를 위한 화학치료 및 표적치료 지침을 발표했다.

이후 해당 권고안은 2022년 엔허투의 3상 임상인 DESTINY-Breast04 연구 결과가 발표돼 신속하게 업데이트 됐으며, 2022년 말에는 트로델비의 3상 임상인 TROPiCS-02 연구 결과를 근거로 또 한번 업데이트 된 바 있다.

또 권고안 업데이트와 동시에 ASCO와 미국병리학회(CAP) 공동 패널은 유방암에서 HER2 검사에 초점을 맞춘 2018년 가이드라인 업데이트를 검토하고, ASCO-CAP 권고안에 새로운 근거가 반영됐는지도 확인했다. 이에 해당 작업에 참여한 패널 5인이 질의 응답(Q&A) 형식으로 새롭게 업데이트된 가이드라인에 따른 치료제 사용 및 HER2 검사에 대한 조언을 들어본다.

먼저 그들은 현 가이드라인을 근거로 엔허투와 트로델비 치료가 각각 이상적인 환자군에 대해 규정했다.

엔허투 치료를 제공해야 하는 환자군은 '전이성 질환에 대해 최소 한 번 이상 화학요법을 받은 적이 있고 호르몬수용체 양성이면서 내분비요법에 불응성인 HER2 IHC 1+ 또는 2+ 및 ISH 음성 전이성 유방암 환자'다.

DESTINY Breast04 연구에서 환자의 절반 이상이 이전에 화학요법제를 한 번만 사용한 후 치료를 받았기 때문에 HER2 IHC 1+ 또는 2+ 및 ISH 음성 질환이 있는 환자의 2차 치료는 엔허투를 고려하기에 합리적인 환경이라는 것이다.

다만, DESTINY Breast04 연구는 환자의 11%(63명)만이 HR- 질환으로 해당 환자군에서는 데이터가 명확하지 않고, HER2 IHC 0 환자에서 엔허투가 효과가 있는지 여부는 현재 알려지지 않아 이들은 제외시켰다.

뿐만 아니라 패널들은 "T-DXd(엔허투)는 뛰어난 효능과 함께 위장관 독성, 특히 메스꺼움과 식욕부진, 피로, 간세포 효소(transaminase) 상승, 호중구감소증 등 다른 화학요법 기반 약물과 유사한 독성을 가지고 있으므로 이를 고려해야 한다"며 "더 중요한 것은 T-DXd로 치료받은 환자의 약 10~15%에서 적극적인 모니터링과 관리가 필요하고 생명을 위협할 수 있는 간질성 폐질환(ILD)이 발생하며, 5%에서 좌심실 박출률이 감소하고 드물게 울혈성 심부전이 발생할 수 있어, 기저 폐 또는 심장기능장애가 있는 환자는 T-DXd의 이상적인 후보군이 아닐 수 있다"고 강조했다.

트로델비 치료를 제공해야 하는 환자군은 'HR+/HER2- 전이성 유방암 환자 중 내분비요법에 불응하고 전이성 질환에 대해 이전에 최소 두 차례 화학요법을 받은 적이 있는 환자'다.

이전에 전이성 삼중음성 환자를 대상으로 한 ASCENT 연구와 최근의 TROPiCS-02 연구 모두에서 대부분의 환자(70% 이상)가 전이성 환경에서 2~3차 항암화학요법을 받은 후 치료를 받았기 때문에 HER2-(HER2 저발현 또는 HER2 IHC 0) 환자에서 3차 치료는 트로델비를 고려할 수 있는 합리적인 환경이라고 판단했다.

트로델비의 경우 설사, 메스꺼움, 탈모, 피로, 호중구감소증 등 화학요법과 유사한 독성이 있지만, ILD는 보고된 바 없다고 덧붙였다.

한편, ASCO-CAP 패널들은 엔하투의 치료 자격이 DESTINY-Breast04 연구에서 사용된 IHC 0 및/또는 IHC 1+ 임계값에 따라 달라질 수 있으므로, 종양 전문의는 병리학자와 협력해 IHC 1+ 결과를 0과 구별하기 위한 최선의 노력을 기울여야 한다고 강조했다.

이에 더해 엔허투의 치료 자격을 결정하기 위해서는 HER2 검사를 위한 전이 부위 생검이 고려돼야 하지만, 전이암이 IHC 0인 경우 1차 샘플의 결과도 고려할 수 있다고 덧붙였다.

엔허투는 DESTINY-Breast04 연구의 등록 기준에 따라 HER2 IHC 1+ 또는 2+ 및 ISH 음성인 환자에서 사용이 권장되고 있다. 문제는 특정 0~2+ 단백질 수준을 재현 가능하게 정량화하기 위한 표준 HER2 IHC 분석의 정확도가 최적화돼 있지 않으며, 병리학자들 사이에서도 IHC 0과 1+ 발현을 구별하는 일치도가 낮다는 점이다.

패널들은 "HER2 IHC 0 결과가 표적 가능한 HER2 단백질이 존재하지 않는다는 것을 의미하지는 않는다"며 "따라서 임상적 유효성이 부족한 분석법을 사용해 검증되지 않은 임계값에 근거하여 HER2 저발현과 같은 새로운 HER2 발현 결과 범주를 생성하지 않도록 주의하라"고 당부했다.

마지막으로 패널들은 엔허투의 폐렴 관련 부작용에 대한 최적 관리 방안에 대해서도 강조했다.

패널들은 "ILD 및 폐렴은 T-DXd의 특별한 관심 대상 이상반응"이라며 "8건의 단일군, 1상 및 2상 T-DXd 단독요법 임상시험을 종합 분석한 결과, 전체 환자군의 15.8%(879명 중 139명)에서 ILD 또는 폐렴이 발생한 것으로 나타났다"고 설명했다.

하지만 사망에 이르는 치명적인 부작용 발생은 점차 감소한 것으로 나타났다. 실제 DESTINY-Breast01 연구에서는 환자의 2.7%가 치명적인 부작용을 경험한 반면, DESTINY Breast04 연구에서는 0.8%만이 ILD로 인한 사망을 겪었다. 패널들은 이에 대해 엔허투 독성에 대한 인식 증가 때문일 수 있다고 덧붙였다.

패널들은 "새로운 기침, 호흡곤란 또는 발열에 주의를 기울여 가능한 한 신속하고 효과적으로 ILD 및 폐렴을 식별하고 치료하기 위한 사전 모니터링 및 관리가 권장된다"며 "DESTINY Breast04 연구에서는 6주마다 흉부 CT 또는 MRI를 시행했지만, 우리가 아는 한 CT 스캔 모니터링에 대한 최적의 일정은 없으며, T-DXd 치료를 시작하기 전에 기본 검사를 시행한 후 치료 중 최소 6~12주마다 연속적으로 검사를 시행하는 것을 고려해야 한다"고 말했다.

이어 "ILD 및 폐렴은 흉부 CT나 기관지 내시경 또는 기관지폐포세척(Bronchoalveolar lavage, BAL) 및 폐기능 검사를 고려한 호흡기내과 진찰 등을 통해 확인해야 한다"며 "만일 ILD 및 폐렴이 의심되는 경우, T-DXd 투여를 중단해야 한다"고도 했다.

패널들은 이후 조치에 대해서도 "전신 글루코코르티코이드를 개선될 때까지 투여한 후 최소 4주 동안 투여량을 줄여야 한다"며 "ILD 및 폐렴이 무증상이고 스캔에서만 발견된 경우(1등급)라면 방사선학적 소견이 완전히 해결된 후 T-DXd 투여를 재개할 수 있지만, 증상이 있는 ILD 및 폐렴이라면(2~4등급) T-DXd 투여를 영구적으로 중단해야 한다"고 덧붙였다.

<코리아헬스로그 자매지 청년의사에 게재된 기사입니다.>